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大咖专访 | 张孝平教授：淋巴瘤治疗期间G-CSF合理应用突破中性粒细胞减少症与FN困境

歆语健康发布于 2025-01-20 13:41

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导语

淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一，尽管在诊断与治疗手段上取得了显著进展，但其病理类型的多样性及预后差异性使得淋巴瘤的治疗依旧充满挑战。随着医学技术与治疗药物的不断发展，淋巴瘤的治疗手段得到了极大地丰富，但传统化疗与新型治疗带来的血液学毒性尤其是中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少性发热（FN）往往是患者治疗过程中亟待解决的难题并且给患者的治疗和生活质量带来诸多挑战。为有效应对这些挑战，粒细胞刺激因子（G-CSF）在淋巴瘤治疗中的应用逐渐受到重视，特别是在预防和治疗化疗引起的中性粒细胞减少症及相关并发症方面，展现出了积极的临床效果。本期歆语SPENCER非常荣幸地邀请到了东南大学附属中大医院血液科张孝平教授，为大家分享淋巴瘤治疗期间中性粒细胞减少症及FN的有效管理策略与临床实践经验。

问题一

小编：在治疗手段和药物日益丰富的今天，为什么还要重点关注淋巴瘤患者治疗期间的中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热（FN），具体发生情况如何？

随着淋巴瘤治疗的不断发展，各种治疗策略与药物极大地丰富了淋巴瘤患者的治疗选择，单纯化疗或放化疗联合治疗是霍奇金淋巴瘤（HL）的一线治疗方案，而高剂量化疗后的自体造血干细胞移植（AHSCT）则是疾病复发或一线治疗无效患者的标准治疗方案¹；近年来，随着基因组和生物标志物检测技术的飞速发展及新型抗肿瘤药物的研发与应用，淋巴瘤治疗已经迈入了精准治疗时代，靶向免疫治疗已经彻底改变了经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗现状。在抗体药物偶联物（ADC）方面，维布妥昔单抗（BV）目前已经在cHL、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）以及外周T细胞淋巴瘤（PTCL）等多种CD30阳性淋巴瘤患者中显示出了良好的疗效²；另一种靶向CD79b的新型抗体药物偶联物维泊妥珠单抗则已经临床研究证实联合化疗用于初治或复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）可显著改善患者预后，有效降低疾病进展或死亡风险³。此外，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法还是治疗难治性/复发性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的成熟治疗方式⁴。

但是中性粒细胞减少与中性粒细胞减少性发热（FN）仍旧是淋巴瘤患者接受不同治疗方案期间常见的剂量限制性血液学毒性⁵。环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP）方案联合利妥昔单抗也就是CD20单抗（R-CHOP）是DLBCL患者的标准治疗方案，并且已经统领了DLBCL一线治疗二十多年，但中性粒细胞减少症和FN是这一治疗方案常见的严重不良反应。国内一项回顾性分析显示首次接受R-CHOP-21治疗的DLBCL患者在第一化疗周期后FN发生率可达20.4%，其中高危患者的FN发生率更是高达61.9%^6,7。另有一项III期随机研究显示，在III/IV期新诊断霍奇金淋巴瘤的青少年和成人中，纳武利尤单抗联合多柔比星、长春碱和达卡巴嗪（PD-1+AVD）在显著降低患者疾病进展风险或死亡风险的同时中性粒细胞减少症的发生率高达56%⁸。中性粒细胞减少症与FN的发生不仅可能增加患者继发感染的风险，进一步导致患者住院时间延长、治疗费用增加、化疗剂量降低或治疗延迟，还会影响患者生活质量与抗肿瘤治疗，甚至导致患者死亡。

问题二

针对淋巴瘤患者治疗期间的中性粒细胞减少及FN，当前的有效防治策略是什么？

目前粒细胞刺激因子（G-CSF）类药物是国内外指南一致推荐用于中性粒细胞减少症及FN管理的有效药物。G-CSF类药物可通过与造血细胞表面的受体相结合，促进粒细胞系祖细胞的分化、增殖，从而诱导中性粒细胞成熟，兼具增强成熟中性粒细胞的生存能力。美国临床肿瘤学会和欧洲癌症研究与治疗组织均建议根据患者自身风险因素，对FN高风险（≥20%）或FN中度风险（10-20%）的患者进行G-CSF一级预防⁶。此外，G-CSF还可用于FN的二级预防以及接受根治性剂量密集方案化疗的患者在化疗后进行的G-CSF支持治疗，对于已经出现中性粒细胞减少的患者还可治疗性使用G-CSF进行对症治疗。其中，权威共识明确推荐将G-CSF支持用于接受剂量递增的BEACOPP方案（博来霉素＋依托泊苷＋多柔比星＋环磷酰胺＋长春新碱＋丙卡巴肼＋泼尼松）的霍奇金淋巴瘤患者，从而降低患者治疗期间的不良反应和治疗延迟发生率⁵。

问题三

淋巴瘤患者使用长效PEG-rhG-CSF有哪些优势？在具体使用中的疗效如何？

长效PEG-rhG-CSF的主要优势就是给药方式便捷。短效G-CSF需要患者在每个化疗周期进行多次注射，而长效PEG-rhG-CSF仅需在每个化疗周期注射一次，患者不必频繁往返医院，提高了患者的依从性。此外相较于短效G-CSF，PEG-rhG-CSF不仅半衰期更长，而且还可由中性粒细胞介导清除，实现平稳升高白细胞的同时不易酶解，生物稳定性增强，免疫原性与抗原性降低。一项荟萃分析显示，在纳入的3493例成年实体瘤和淋巴瘤患者中，预防性使用G-CSF显著降低了患者FN的发生风险（RR=0.54，P＜0.001），提高了化疗的相对剂量强度（Ｐ=0.001），并显著降低了患者感染相关的死亡率（RR=0.55，P=0.018）和化疗期间早期死亡率（RR=0.60，P=0.002）⁵。另有研究发现，长效PEG-rhG-CSF还可增加患者CD3⁺、CD4⁺T细胞比例及T细胞受体多样性，调节患者免疫状态。此外，近年来多项研究还显示淋巴瘤患者临床使用PEG-rhG-CSF一级和二级预防相较于短效G-CSF更具有成本效益优势⁹。

问题四

长效PEG-rhG-CSF在应用过程中也可能导致不良反应的发生，目前有哪些管理措施？

PEG-rhG-CSF的常见不良反应主要包括骨痛、过敏反应和肺不良反应等。其中，骨痛是最常见的不良反应之一，发生率可达10-30%。一般使用非甾体抗炎药物或抗组胺类药物如氯雷他定等可有效控制患者骨痛症状，但由于合并症、不良反应以及药物间的相互作用等，骨痛的药物干预策略并不适用于所有接受长效PEG-rhG-CSF的患者⁵。循证医学证据显示，骨痛的发生率与PEG-rhG-CSF的使用剂量存在正相关的关系¹⁰，即降低PEG-rhG-CSF的剂量便可降低患者骨痛发生风险，但PEG-rhG-CSF剂量的降低也可能导致对中性粒细胞减少症及FN管理疗效的下降。新一代PEG-rhG-CSF拓培非格司亭经全球独创的40 KD Y型 PEG结构修饰，生物活性更高，半衰期更长，结构更稳定，相较于其他PEG-rhG-CSF仅需三分之一的剂量（即2mg）便可达到相同疗效，从而在保证中性粒细胞减少症与FN管理疗效的同时还可潜在降低患者骨痛等升白相关不良反应发生风险¹¹。

问题五

在未来，长效G-CSF在淋巴瘤治疗中的应用还有哪些优化和发展方向？

长效PEG-rhG-CSF在淋巴瘤治疗中的应用前景非常广阔。随着分子生物学的发展，我们可以基于基因组学和对患者自身因素的分析，进一步制定更加个性化的G-CSF管理方案，如在接受含博来霉素方案化疗的霍奇金淋巴瘤患者中更谨慎使用G-CSF等，从而更大程度地优化淋巴瘤患者治疗疗效和提高治疗安全性⁵。此外，临床实践中G-CSF还常用于CAR-T治疗后的中性粒细胞恢复，并且不会影响治疗的安全性和疗效。一项新近的回顾性研究结果显示在270例接受CAR-T治疗的NHL患者中，30天内使用G-CSF（106例在30天内接受了G-CSF，164例未接受）并不会增加患者≥3级细胞因子释放综合征（CRS）的发生风险（4.7% vs. 3.7%，p=0.6675），同时也不会对患者的生存获益造成影响（两组患者完全反应率与2年OS结果不存在显著性差异，P值分别为0.4707和0.523），并且使用G-CSF还可显著降低患者严重中性粒细胞减少症的发生率与持续时间（p均＜0.0001）⁴。另有一项小样本量的回顾性研究表明EA（依托泊苷联合阿糖胞苷）联合G-CSF还是一种对于伴复发或难治性（r/r）侵袭性淋巴瘤的动员不良患者（PMs）有效且可耐受的CD34+干细胞动员策略，能够有效促进患者的CD34+干细胞动员，帮助患者成功进行ASCT与造血功能的恢复¹²，但未来仍需通过更大样本量的相关研究对上述结论进行进一步的验证。

总结

随着治疗手段与治疗方案的日渐丰富，淋巴瘤患者的生存预后已经得到了极大改善，然而无论是常规化疗亦或是靶向免疫治疗，患者治疗期间中性粒细胞减少症及FN的发生风险依然较高。通过张教授的分享我们了解到，G-CSF作为一种有效的干预手段，已在淋巴瘤治疗中发挥了重要作用。无论是在常规化疗、CAR-T治疗后，还是在复发/难治性淋巴瘤患者的干细胞移植过程中，G-CSF的应用均显著降低了中性粒细胞减少症及FN的发生风险，从而改善患者的预后和生活质量。新一代长效PEG-rhG-CSF拓培非格司亭独特的结构优势使其临床所需剂量更低，在防治效果不输其他PEG-rhG-CSF的同时还可潜在降低患者骨痛等升白相关不良反应的发生风险。未来随着对G-CSF应用安全性和疗效的进一步研究与探索，其在淋巴瘤治疗中的应用将更加广泛。