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大咖专访 | 周济春教授：兼顾患者生存质量，如何管理乳腺癌围术期治疗相关的血液学毒性？

歆语健康发布于 2025-01-16 11:33

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导语

近年来，乳腺癌的发病率持续上升，已成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤。随着早期筛查的普及和治疗技术的不断进步，乳腺癌患者的生存率显著提高。乳腺癌治疗通常采用手术与围术期辅助治疗相结合的综合模式，这一治疗策略有效改善了患者的生存预后。随着围术期辅助治疗的快速发展，患者的治疗方案逐步走向精准化和个体化，然而，血液学毒性仍是乳腺癌患者在治疗过程中面临的重要挑战，并且可能对患者的治疗疗效与生活质量产生不容忽视的负面影响。本期歆语SPENCER非常荣幸地邀请到了浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科周济春教授，为大家分享在兼顾乳腺癌患者生存质量的同时，如何有效管理乳腺癌围术期治疗相关的血液学毒性。

问题一

目前，乳腺癌主要治疗模式是怎样的？

近年来，乳腺癌发病率逐年上升，目前已成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤之一，不过，乳腺癌的死亡率整体呈下降趋势，自1989年以来，乳腺癌死亡率已下降了41%¹。手术仍是现阶段乳腺癌治疗的主要方法之一，包括全乳切除术、保乳术、全乳切除术后重建术等。在根治性手术前后，需结合患者情况考虑全身综合治疗，即辅助治疗。术后辅助治疗可清除残留在患者体内的微小转移灶（亚临床病灶），降低复发风险，提高患者生存率。辅助治疗方案需要根据患者乳腺癌分期和分型、年龄以及全身状况包括心脏、肝脏、肾脏等一般情况进行综合判断。举例而言，化疗方案从一开始的CMF方案（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟脲嘧啶）到现在的EC方案（表柔比星联合环磷酰胺）与TC方案（多西他赛联合环磷酰胺），已经经历了三代更新与发展，包括剂量密集型方案等。例如，将紫杉醇加入辅助治疗方案后，淋巴结阳性乳腺癌患者无复发危险性下降了17%²。在术后辅助治疗之外，新辅助治疗同样是乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分，通过术前的综合性全身治疗可以缩小肿瘤大小，从而能够将不可手术乳腺癌降期为可手术乳腺癌、调整患者手术方案，此外腋窝淋巴结转移的患者还可以通过新辅助治疗实现保腋窝的状态，更为重要的是，新辅助治疗的实施还可以有效监测患者治疗疗效，判断患者是否达到病理完全缓解（pCR）状态，有助于更个体化地调整治疗方案，从而在一定程度上提高手术成功率，改善患者预后。临床一般认为辅助治疗与新辅助治疗的患者总体预后基本一致，但美国一项研究数据显示，对于激素受体及HER2阳性患者，接受新辅助化疗的临床获益甚至可能高于辅助化疗³。

整体而言，乳腺癌治疗是以手术为主的综合治疗，乳腺癌根治性手术治疗能够为患者提供显著生存获益，化疗、放疗、小分子靶向药、免疫治疗药物及ADC等治疗手段也在飞速发展，极大地丰富了乳腺癌患者围术期辅助治疗策略，显著改善了患者预后。

问题二

近年来，乳腺癌围术期辅助治疗取得了哪些进展？

乳腺癌围术期辅助治疗的优化主要可分为两个方面，分别是治疗方案的优化及精准治疗策略的发展。首先，在围术期辅助治疗中，新型治疗策略不断涌现，例如，在HER2阳性乳腺癌患者中，双重HER2阻断，即曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的双药新辅助治疗有效改善了患者生存，双药联合组及安慰剂组患者5年无病生存率（DFS）分别为86.0%与75.0%，且治疗组患者生存趋势更好⁴；帕博利珠单抗加入三阴性乳腺癌患者围术期辅助治疗方案后（化免联合治疗），病理完全缓解率由安慰剂组的40.0%上升至58.7%，且患者无事件生存率（EFS）显著更高⁵；此外，CDK4/6抑制剂这类标准护理治疗药物逐渐加入乳腺癌患者的围术期辅助治疗，在高危复发风险的乳腺癌患者中，阿贝西利联合内分泌治疗显著改善了无侵袭性疾病生存（IDFS），联合治疗及安慰剂组患者2年IDFS率分别为92.2%与88.7%⁶。近年来，国内乳腺癌诊疗理念强调，应针对患者具体分子分型进行个体化治疗，举例而言，在选择新辅助治疗方案时，充分的全身评估以及肿瘤局部B超、磁共振等可检测患者肿块部位及微小病灶情况，PET-CT结合代谢组学也可用于新辅助治疗疗效的评估^7,8。对于术后的全身治疗，随着基因检测手段的发展，不同复发风险、不同基因突变的患者需采取不同的辅助治疗方案，例如，HR阳性患者可基于21基因与70基因检测结果选择免化疗，存在BRCA基因的胚系突变患者可接受PARP抑制剂辅助治疗，此外，对于复发风险较高的患者，可接受内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂辅助治疗⁹。

问题三

乳腺癌围术期辅助治疗中，不同治疗方案的不良反应发生率如何？

整体来看，围术期辅助治疗的不良反应因具体方案的不同存在一定差别。乳腺癌常用化疗药物包括蒽环类、紫衫类、铂类及环磷酰胺等药物，化疗药物通过细胞周期特异性或非特异性的方式杀伤快速分裂的细胞，包括肿瘤细胞与骨髓中的造血干细胞，因此，骨髓抑制是辅助化疗过程中常见的不良反应之一，包括中性粒细胞减少、血小板减少及贫血等等。与此同时，蒽环类药物在短期内会增加患者心血管事件风险，蒽环类药物和环磷酰胺具有性腺毒性，可能会导致卵巢功能衰竭，还可能影响患者骨骼和心脏健康，紫杉类药物则存在一定的周围神经病变风险¹⁰。从现有临床数据来看，乳腺癌靶向辅助治疗的不良反应发生率在一定程度上低于化疗策略，但CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期抑制增殖发挥作用，同样会导致骨髓抑制发生，在阿贝西利、哌柏西利、利柏西利（瑞波西利）的临床研究中，严重中性粒细胞减少是最常见的3级以上血液学不良反应，发生率最高可达90%，严重影响原有治疗方案的顺利进行¹¹；而在接受帕妥珠单抗及化疗联合曲妥珠单抗或恩美曲妥珠单抗新辅助治疗的患者中，最常见的严重不良反应是3级以上血小板减少症及3级以上中性粒细胞减少症¹²，因此，靶向辅助治疗同样有着较高的血液学毒性风险。目前，乳腺癌围术期辅助治疗多采取联合治疗策略，在乳腺癌辅助/新辅助治疗过程中，在精准选择规范化治疗方案的同时，必须重视治疗相关血液学毒性问题。

问题四

针对乳腺癌治疗中的血液学毒性，应如何进行有效管理？

目前，我国血液学毒性管理的整体策略已经相对完善，血制品输注及造血生长因子的应用有效改善了乳腺癌患者围术期辅助治疗体验。在临床实践过程中，血液学毒性是影响治疗顺利进行的重要原因之一，在发生血液学不良事件的患者中，仅有31%的患者化疗剂量及时间未受影响，其他患者可能由于血液学毒性的发生导致化疗延迟、剂量减少、更换化疗方案甚至停用化疗，因此，需要采取有效的预防策略，尽可能降低血液学毒性的发生率。从现有指南共识来看，肿瘤治疗相关中性粒细胞减少症的预防策略已相对完善，建立了完善的一级预防及二级预防流程。对于首次使用骨髓抑制化疗药物的乳腺癌患者，需结合药物中性粒细胞减少性发热（FN）发生率、患者自身风险因素，采取一级预防策略，如果患者前1个周期化疗未进行中性粒细胞减少症的预防，且发生了FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次治疗后应接受二级预防¹³。

大量临床研究表明，预防性使用PEG-rhG-CSF可有效降低乳腺癌患者严重中性粒细胞减少及FN的发生率。以新一代PEG-rhG-CSF拓培非格司亭为例，在拓培非格司亭的活性药物对照Ⅲ期临床研究中，共纳入397例非小细胞肺癌及乳腺癌患者。试验结果表明，乳腺癌患者预防性使用拓培非格司亭后，第一化疗周期4级CIN持续时间与对照组最小二乘均值的差异小于非劣效界值，表明拓培非格司亭可有效缩短乳腺癌患者的4级CIN持续时间，在后续治疗周期中，拓培非格司亭同样可有效缩短严重CIN的持续时间与发生率，同时有效降低抗生素及rhG-CSF使用率，所有患者均完成预计剂量的化疗，有效保障了乳腺癌患者原有治疗方案的顺利进行¹⁴。

问题五

乳腺癌围术期辅助治疗的未来发展方向如何？

整体而言，未来乳腺癌患者的围术期辅助治疗应在规范化综合治疗基础上，为患者提供个体化精准治疗方案。随着分子分型和基因组学、蛋白组学、表观基因组学研究的深入、分子病理以及多机器学习影像组学的综合使用、疗效预测标志物的探索及新药研发的不断推进，围术期辅助治疗将更加针对性地作用于肿瘤的特定生物学特征，在提高疗效的同时降低不良反应发生风险。此外，近年来根据复发风险进行升阶梯或降阶梯治疗的策略显著改善了患者的临床获益，且升阶梯的使用越来越普遍，但乳腺癌异质性较强，在治疗升级时需要仔细考虑获益与毒性的平衡，在未来的前瞻性研究中需对升阶梯化疗方案的治疗获益、短期及长期风险进行验证。目前，跨学科合作（MDT）在乳腺癌治疗中已得到了广泛应用，逐步进入以患者为核心的MDT模式，MDT能够整合专业知识（包括乳腺外科、肿瘤内科、放疗科、影像科、病理科以及手术室团队等）、优化治疗方案，不过，未来需要继续优化MDT管理，例如，尝试将患者报告结局（PRO）纳入MDT质量管理评价、搭建肿瘤临床医师学术研讨交流平台、建设区域性甚至全国乳腺癌规范化诊疗/示范中心等¹⁵。概括来说，乳腺癌围术期辅助治疗的未来将更加注重精准医疗、个体化治疗及跨学科合作，进一步提高治疗效果、减少副作用，改善患者生活质量。

总结

手术与围术期辅助治疗的结合不仅显著提高了乳腺癌患者的生存率，还为肿瘤的早期控制提供了更为精准的治疗方案。然而，血液学毒性，特别是中性粒细胞减少症，依然是治疗过程中常见且严重的并发症，严重影响了患者的生活质量。周济春教授指出，目前乳腺癌治疗中的血液学毒性管理已较为成熟，尤其是拓培非格司亭等G-CSF类药物的应用，能够有效恢复患者的中性粒细胞水平，缩短粒细胞减少的持续时间，从而确保治疗顺利进行。与此同时，乳腺癌围术期治疗还将更加注重个体化与精准化治疗，在确保规范化治疗的基础上，根据患者的具体情况提供量身定制的治疗方案，以实现最佳的临床效果，并兼顾患者的生存质量，这一发展将进一步提升乳腺癌患者的治疗获益和整体生活质量。