慢性肝病相关血小板减少症始终是临床实践中棘手的难题，尤其在患者面临择期手术时，这一问题更为凸显。血小板作为凝血过程的关键要素，其数量的减少显著加剧了手术出血风险，不仅可能致使手术被迫延期或取消，更严重威胁患者的生命安全。在此背景下，罗普司亭作为一种血小板生成素受体激动剂，凭借其独特的作用机制，为解决这一困境带来了新的曙光。本文将深入剖析慢性肝病相关血小板减少症的严峻现状与诸多挑战，详细阐述罗普司亭的作用机制，并探讨其在治疗围手术期及择期手术的慢性肝病相关血小板减少症中的应用价值，旨在为临床实践提供坚实且科学的参考依据。
慢性肝病相关血小板减少症的现状与挑战
慢性肝病患者中血小板减少症的发生率较高，主要源于肝脏功能受损致使血小板生成素（TPO）生成减少，脾功能亢进加速血小板破坏，以及骨髓抑制等因素。据统计，在肝硬化患者中，血小板减少症的患病率可达78%1。血小板减少显著增加了手术出血风险，可能致使手术延期、取消，甚至威胁患者生命。通常而言，血小板计数低于 50×109/L 时，手术出血风险大幅上升，多数外科医生会对手术持谨慎态度。传统治疗手段如血小板输注存在诸多弊端，包括血源紧张、感染风险、可能引发同种免疫反应等，且对于部分患者效果欠佳。因此，临床亟待探寻更为有效的治疗方法。
目前肝病相关血小板减少症的病理生理机制较为复杂（图1），主要包括以下几个方面：门静脉高压导致脾脏肿大，滞留和破坏血小板（脾功能亢进）；肝脏受损减少血小板生成素（TPO）的产生，抑制骨髓中血小板生成；酒精和病毒性肝炎等病因直接抑制骨髓功能；部分患者存在抗血小板抗体，导致免疫介导的血小板破坏。此外，化疗、感染等并发症也可能加剧血小板减少。这些因素共同作用，导致外周血中血小板数量下降。图1 导致慢性肝病（CLD）患者血小板减少的多种机制
罗普司亭是一种由四个TPO-R 结合域和一个载体Fc域构成的多肽，与 TPO 受体（MPL）具有高亲和力。它能与巨核细胞前体上的 TPO 受体结合并激活，模拟 TPO 的作用，激活下游信号通路，涵盖 JAK2 - STAT5、PI3K/Akt、MEK/ERK 等，进而促进巨核细胞增殖、分化、成熟和血小板生成2（图2）。在慢性肝病相关血小板减少症中，尽管肝脏产生 TPO 能力下降，但罗普司亭可绕过这一障碍，直接作用于骨髓中的巨核细胞，刺激血小板生成，从而提升血小板计数。图2 罗普司亭升血小板的作用机制
多项临床研究已证实罗普司亭在围手术期提升血小板计数的有效性与安全性。在Al- Samkari等的研究3中，47 例因多种病因（涵盖免疫性血小板减少症、慢性肝病、血液系统恶性肿瘤等）导致血小板减少且需手术的患者，接受罗普司亭支持治疗后，血小板计数从用药初始的中位数47×109/L显著提升至手术时的 164×109/L。其中，79% 的患者在14天内接受每周3μg/kg的剂量两次后，血小板计数增加至大于 100×109/L，96% 的手术得以按计划进行，未出现延迟或取消的情况。这充分表明罗普司亭能有效增加血小板计数，保障手术安全、按时开展。Marshall等的研究4也得出相似结论，18 例血小板减少患者接受罗普司亭治疗后，血小板计数从用药开始时的中位47×109/L提升至手术时的 144×109/L。所有患者均未因血小板减少而导致手术延迟或取消。此研究进一步验证了罗普司亭在围手术期的应用价值。拓展阅读：
动物基础研究验证了罗普司亭在肝病相关血小板减少症中提升血小板计数的作用。一项动物研究使用了一百二十只成年雄性白化大鼠，将其分为四组，评估血小板生成素受体激动剂罗普司亭在慢性肝病（CLD）中的治疗作用。结果显示，接受罗普司亭的大鼠组的血小板计数与其他组相比显著增加。随着时间的推移，接受罗普司亭的大鼠血小板计数进一步增加。同时，罗普司亭对所有大鼠组的肝功能测试没有显著影响，对不同大鼠组的肝脏组织病理学检查也没有影响。在慢性肝病相关血小板减少症患者的择期手术中，罗普司亭同样发挥了关键作用。Moussa 和 Mowafy的研究5针对 35 例慢性丙型肝炎、肝硬化且血小板减少的男性患者，术前给予罗普司亭治疗，剂量为2mg/kg Q1W，最长治疗一个月，目标血小板计数为70×109/L。结果显示，94%(33/35)的患者血小板计数达到或超过70×109/L，成功满足手术条件。治疗后血小板计数迅速上升，平均最高峰值为99×109/L(图3)。所有患者术后无出血或血栓并发症。这有力地证明了术前使用罗普司亭可有效提升血小板计数，为慢性肝病合并严重血小板减少症提供了安全有效的治疗方案。
图3 研究期间的平均血小板计数
新型长效TPO-RA罗普司亭通过独特的作用机制，在择期手术慢的性肝病相关血小板减少症患者中表现出良好的应用前景。它能够显著提高血小板计数，有效降低手术出血风险，减少血小板输注需求，为手术的顺利进行提供有力保障。未来可开展更多大规模、多中心、长期的临床研究，进一步优化罗普司亭的剂量方案，深入探究其长期疗效与安全性，明确其在不同病因、病情严重程度的慢性肝病相关血小板减少症患者中的最佳应用策略，为临床实践提供更具权威性的指导，推动慢性肝病相关血小板减少症治疗水平的提升，改善患者的预后与生活质量。参考文献
1. Radosavljevic et al. Liver International. 2017;37:778–793.
2. JB Bussel et al. Drug Design, Development and Therapy 2021:15 2243–2268.
3. Al-Samkari et al. British Journal of Haematology,2018, 182, 106–113.
4. Marshall et al. Transfusion. 2015;55;2505–2510.
5. Moussa et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 28 (2013) 335–341.
