重型再生障碍性贫血（SAA）以骨髓造血功能衰竭为特征，患者外周血全血细胞减少，进而导致贫血、出血及感染风险增加，其中，感染是SAA患者死亡的主要原因之一。尽管免疫抑制治疗（IST）作为SAA患者一线治疗的基石显著提高了患者的生存率，但ATG的强效免疫抑制作用导致患者在IST治疗期间感染风险进一步增加，这种常见并发症仍是SAA临床治疗中的一大挑战1。大量研究证实，IST起效较慢，患者在治疗后3-6个月才表现出血细胞应答，且IST治疗后3个月内感染风险高于治疗前。近年来，TPO-RA的出现为SAA患者提供了一种新的治疗选择。研究表明，TPO-RA联合IST不仅能提高患者初始应答率，还能缩短起效时间，从而降低感染风险。
AA患者的造血干细胞（HSC）损伤主要由T细胞免疫亢进导致，患者体内免疫紊乱、造血微环境异常及HSC受累共同导致骨髓造血衰竭，临床表现为全血细胞减少2。研究表明，感染是AA患者死亡的主要原因，而中性粒细胞减少的程度及持续时间是患者感染发生的主要危险因素2。表1. SAA患者常见感染病原体3
在AA患者处在中性粒细胞减少状态时，需要介入支持治疗，而对于SAA患者而言，需要在确诊之后立即启动本病治疗，CsA联合ATG的IST是不适合造血干细胞移植的SAA患者的一线标准治疗方案。尽管ATG联合CsA的双药治疗方案显著改善了SAA患者的生存预后，但ATG免疫抑制作用较强，研究表明，ATG可能导致患者免疫缺陷持续时间延长、感染并发症的风险也随之增加1，与此同时，IST起效较慢，患者造血功能在治疗后3-4个月后开始恢复，患者仍长期处于粒细胞缺乏状态中，期间面临着较高的感染发生率。拓展阅读：
国内研究人员发现，围IST期患者进行性骨髓造血衰竭表现更加严重，感染风险更高 4。在105例接受IST治疗的SAA及极重型再生障碍性贫血（VSAA）患者中，92.4%发生围IST期感染，其中IST前感染发生率为61.9%，IST后发生率为83.8%。进一步分析表明，IST前一个月感染、感染次数≥3次级发热时间≥4天是IST治疗的不良预后因素。TPO-RA联合IST可加速患者造血功能恢复
二十世纪九十年代后，IST便成为了SAA的标准治疗方案，但治疗有效率仅达到70%，且此后数十年未得到提高。从SAA病理机制来看，患者体内残存造血干/祖细胞过少是限制IST疗效的主要因素，而TPO-RA能够与造血干/祖细胞表面的TPO受体结合，促进造血干细胞及祖细胞增殖分化，同时具有一定的免疫调节作用，考虑到SAA与ITP病理机制存在部分重叠，研究人员尝试将TPO-RA应用于SAA的治疗。在难治性SAA患者中，TPO-RA治疗后约40%的患者实现了至少一系血液学应答，而将TPO-RA加入一线标准IST方案可进一步提升原有治疗效果，提高初始应答率，同时加速患者造血功能恢复、缩短起效时间。在一项III期前瞻性研究中，TPO-RA联合IST治疗组3个月时的应答率为59%，显著优于IST组的31%，两组首次应答的中位时间分别为3个月与8.8个月5。图1. TPO-RA联合IST与IST组血液学应答情况5
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目前已有部分TPO-RA获批用于难治性SAA患者的治疗，且TPO-RA联合IST已成为现行指南中推荐的SAA患者一线标准治疗方案之一。相比之下，G-CSF这一造血生长因子仅用于频繁或严重感染的AA患者，并未纳入AA的标准疗法中6。目前，仍没有证据表明G-CSF可以纠正AA患者体内的造血干细胞缺陷，且将G-CSF加入IST后并未改善应答率或患者生存。此外，G-CSF对AA患者克隆演变风险的影响目前仍不够明确。
有研究表明，促红细胞生成素同样能够加速SAA患者造血恢复，但SAA患者骨髓中缺乏足够的红细胞生成前体细胞，因此，这种造血生长因子在SAA患者中的疗效及应用前景同样需要进一步研究确认7,8。海曲泊帕加入IST可优化SAA一线治疗方案
海曲泊帕是国内首个获批SAA适应症的TPO-RA，且联合IST用于SAA一线治疗这一新适应症已获国家药监局受理。海曲泊帕治疗SAA疗效显著，且安全性良好。此外，海曲泊帕具有铁螯合作用，能够进一步提高伴有铁过载的SAA患者的临床获益9。目前，海曲泊帕SAA适应症已纳入医保，可有效降低患者经济负担。在一项前瞻性研究中，研究人员对比分析了海曲泊帕联合IST与IST标准方案在SAA患者一线治疗中的效果10。研究结果显示，海曲泊帕组及对照组3个月时的应答率分别为46.9%及37.5%，且海曲泊帕组首次应答的中位时间为56天，显著优于对照组的77天，两组中位完全应答时间分别为96天与214天，证实海曲泊帕加入IST方案后显著缩短了应答时间、提高了治疗效果。
图2. 海曲泊帕联合IST及IST治疗组血液学应答情况10
在今年的ASH年会上，研究人员公布了海曲泊帕III期临床试验数据，在SAA患者中，海曲泊帕联合IST组患者首次血液学应答的中位时间为87天，显著优于IST组的141天，且两组6个月时OR率分别为63.8%与42.5%，CR率分别为50.6%与25.0%，进一步证实了海曲泊帕加入SAA一线治疗方案后的临床获益12。
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ATG的强效免疫抑制作用是IST治疗后患者感染风险增加的原因之一，但CsA单药治疗效果较差，无法满足SAA患者治疗需求。国内一项回顾性研究表明，相较于CsA单药，海曲泊帕联合CsA治疗能够显著提高SAA患者应答率，联合治疗组与单药组的总有效率分别为97.14%与82.86%，且联合治疗组患者血红蛋白、白细胞及血小板指标均显著高于对照组11。这些数据表明，对于不耐受ATG治疗或感染风险较高的SAA患者，海曲泊帕联合CsA能够有效恢复患者的骨髓造血功能，是一种可行的治疗方案。
TPO-RA联合IST的治疗方案已经在多项研究中显示出改善SAA患者血液学应答、加速患者血细胞恢复的潜力。这种联合治疗策略通过快速促进三系血细胞的生成，缩短了IST的起效时间，进而减少患者在IST期间的感染风险。在国内获批SAA适应症的TPO-RA中，海曲泊帕可促进SAA患者迅速有效地实现血液学应答，目前，海曲泊帕等TPO-RA联合IST的优化方案已成为了SAA患者的标准一线治疗策略之一，为SAA患者提供了一种更加安全有效的治疗选择。不过，感染对于这种联合治疗策略疗效的影响以及如何更好地结合支持治疗和标准一线治疗方案来提高SAA患者的预后等问题，均需要在未来的研究中进一步研探索。
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