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大咖专访｜戴志琴教授：卵巢癌治疗新视角，血液学毒性的支持治疗策略

歆语健康发布于 2025-01-10 16:03

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导语

随着靶向免疫治疗药物，特别是PARP抑制剂等新型药物的引入，卵巢癌患者的生存预后得到了显著改善，但治疗的不良反应却依然较高，其中血液学毒性，特别是中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少性发热（FN）的发生率更是居高不下。中性粒细胞减少及FN与继发感染的发生往往会导致患者治疗中断或延迟，从而影响患者的治疗效果和预后。因此，在卵巢癌的治疗中，支持治疗显得尤为重要，尤其是针对这些血液学毒性的管理。本期歆语SPENCER非常荣幸地邀请到了江苏省肿瘤医院妇瘤科戴志琴教授，为大家分享卵巢癌治疗期间针对血液学毒性的支持治疗策略与临床实践经验。

问题一

在肿瘤治疗过程中，支持治疗扮演着怎样的角色？

肿瘤治疗过程中，支持治疗扮演着非常重要的角色。参考肿瘤支持治疗多国协作组（MASCC）对支持治疗的定义，支持治疗指对癌症及抗肿瘤治疗相关不良反应的预防与管理，在肿瘤确诊、治疗、康复的全过程中，帮助患者预防和处理生理、心理症状以及治疗带来的各种不良反应¹。以卵巢癌为例，近年来，卵巢癌新型治疗策略逐渐丰富，PARP抑制剂等靶向药物、贝伐珠单抗等免疫药物以及ADC药物飞速发展，一方面多种治疗及维持治疗策略在化疗的基础上进一步延长了患者的生存期，卵巢癌患者的5年生存率由单一化疗时代的15-18%上升至约40%^2,3,4，另一方面，这些治疗策略同样存在一定的不良反应风险。因此，在进一步延长患者生存的同时，改善患者生活质量也成了抗肿瘤治疗的主要目标之一。国外一项研究证实，支持治疗能够有效改善肿瘤患者的生活质量并延长生存期⁵；此外，加强支持治疗还能够有效降低患者30天内再就诊率、缩短平均住院时间。因此，肿瘤支持治疗在肿瘤治疗中至关重要，与放疗、化疗和手术等治疗策略同样重要⁶。

问题二

在卵巢癌患者抗肿瘤治疗过程中，哪些不良反应的管理更为关键？这些不良反应的潜在机制是什么？

卵巢癌患者抗肿瘤治疗过程中往往会发生各种不良反应，针对这些不良反应的管理非常关键。目前卵巢癌的治疗策略相对丰富，国外一项研究对9种不同卵巢癌治疗方案的剂量依赖毒性进行了分析，研究人员发现，在卵巢癌患者治疗过程中，血液学毒性的发生率较高，尽管不同方案血液学毒性严重程度不同，但总体而言，严重中性粒细胞减少症、血小板减少症及贫血的发生率均在20%以上⁶，卵巢癌复发患者与高龄患者尤甚。此外，同一化疗方案在不同瘤种中的血液学毒性风险也存在差异。以卡铂联合紫杉醇化疗为例，这一化疗方案是晚期卵巢癌的标准一线治疗，同时也是子宫内膜癌、宫颈癌以及晚期非小细胞肺癌常用的治疗策略之一。相较于非小细胞肺癌患者，接受同等化疗方案的卵巢癌患者血液学毒性发生率更高⁷。研究证实，血液学毒性是治疗药物减量、治疗中断的主要原因之一，严重影响患者生存与生活质量。因此，在卵巢癌患者的抗肿瘤治疗过程中，必须格外重视针对血液学毒性的支持治疗。

传统化疗药物作用于细胞周期的不同环节，通过抑制DNA分裂增殖杀伤快速分裂的细胞，但化疗药物不具备特异性，在杀伤癌细胞的同时会损伤骨髓中的造血细胞。在新型治疗策略中，以PARP抑制剂为例，这种靶向药物通过抑制PARP催化活性起到抗癌作用，一方面，PARPi可靶向作用于PARP1、PARP2、PARP3和PARP13，而PARP1参与调节骨髓及血液系统中的细胞分化，PARP2参与红细胞的分化，在发挥作用的同时可能会相应地导致不良反应的发生，另一方面，在较低的药物浓度水平下，PARPi还存在一定的脱靶作用，进而导致不良反应发生⁸。因此，PARPi血液学毒性发生率相对较高。针对不同抗肿瘤治疗药物各异的作用机制，需要针对性的给予相应的支持治疗或对症治疗从而更大程度的延长患者生存时间，改善患者生活质量。

问题三

针对卵巢癌治疗过程中的血液学毒性，应如何进行有效管理？

针对卵巢癌治疗过程中的血液学毒性，有效的全程管理是关键。目前我国已经出台了多部针对抗肿瘤治疗相关血液学毒性管理的指南共识，整体而言，在血小板输注、红细胞输注之外，造血生长因子是抗肿瘤治疗过程中血液学毒性防治的主要手段之一。在患者血红蛋白≤100 g/L时，推荐启用促红细胞生成素（EPO）治疗贫血，而TPO-RA及G-CSF均可用于预防与治疗两个阶段。以中性粒细胞减少为例，目前已经建立了相对完善的防治流程。发生4度中性粒细胞减少（中性粒细胞计数＜0.5×10⁹/L）的患者往往会出现发热、乏力等症状，当患者未得到及时有效的治疗时还可能进一步出现感染、菌血症与败血症等严重后果，此外，中性粒细胞减少症的发生还可能导致患者后续抗肿瘤治疗的延迟与继发性耐药等，严重影响患者抗肿瘤治疗疗效与生存预后。基于此，在患者接受治疗之前，需要评估治疗方案的中性粒细胞减少性发热（FN）风险，对于FN风险较高的患者，如接受卡铂、紫杉醇等高风险药物治疗的患者，推荐使用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）进行预防。

国内一项研究评估了PEG-rhG-CSF对接受卡铂联合紫杉醇化疗的卵巢癌患者的预防作用。研究数据显示，仅使用短效rhG-CSF进行预防的患者FN发生率为8.9%，而接受PEG-rhG-CSF的患者FN发生率显著下降至2.7%，证实了PEG-rhG-CSF预防策略在卵巢癌患者中的有效性⁹。然而，在这项研究中，PEG-rhG-CSF治疗相关的疼痛发生率达到了43.0%，而疼痛管理本身又是肿瘤支持治疗的重要一环。因此，在使用PEG-rhG-CSF的过程中，应尽可能降低疼痛的发生率，改善患者治疗体验。为解决这一问题，在临床实践过程中，可选择骨痛等疼痛不良反应发生风险较低的药物，例如新一代PEG-rhG-CSF拓培非格司亭，Y型支链PEG修饰有效降低了拓培非格司亭的免疫原性，同时提高了药物的体内相对生物活性，因此，用药剂量更低、升白作用更平稳。临床研究数据显示，在全治疗周期中，拓培非格司亭组患者骨痛发生率均低于其他PEG-rhG-CSF。

问题四

我国肿瘤支持治疗的现状如何，未来应采取哪些措施以进一步优化治疗策略？

目前，我国临床实践中支持治疗的应用已经取得了一定的成就，针对抗肿瘤治疗相关不良反应的管理策略逐步完善，且正在逐步建立“家庭-社区-医院”的三级管理模式，但相对而言，欧美地区肿瘤支持治疗起步较早且发展相对成熟，形成了肿瘤心脏毒理学、肿瘤神经毒理学、肿瘤心理学等细分学科。国内的肿瘤支持治疗起步较晚，在临床实践中，医护人员可能更偏重抗肿瘤治疗，在一定程度上忽视肿瘤支持治疗，国内医学界在支持治疗方面的重视程度和实际行动尚显不足¹⁰。

肿瘤支持治疗的涵盖范围相对较广，在不良反应管理策略之外，还涉及心理、精神、社会、家庭、信仰、情感、经济等多方面全方位的管理。一项横断面研究显示，多数卵巢癌患者存在未被满足的支持治疗需求，包括对疾病及治疗结果的担忧等情感心理需求、抗肿瘤治疗相关不良反应等身体需求、社会需求、精神需求等等，因此，除抗肿瘤治疗外还需要为卵巢癌患者提供更加全面的支持治疗¹¹。由此，要改善我国卵巢癌患者支持治疗管理现状，需要在规范化诊疗、完善血液学毒性等不良反应管理策略的同时推动多学科协作，为患者提供完善、全程、闭环式支持治疗。总体而言，支持治疗在肿瘤治疗中的作用日益凸显，国内医护人员对支持治疗的重视程度正逐渐提高，但未来仍需在临床实践中继续优化完善，进一步改善卵巢癌患者的生存预后与生活质量。

总结

通过戴志琴教授的分享我们了解到，卵巢癌的治疗过程中，血液学毒性，特别是中性粒细胞减少症及FN已经成为影响治疗效果和患者预后的重要因素之一。无论是传统的化疗药物还是新型的PARP抑制剂等，均可能导致这些不良反应的发生。因此，如何有效管理这些血液学毒性，已成为卵巢癌治疗中的一项重要任务。对于中性粒细胞减少症及FN的临床实际管理，相较于其他聚乙二醇化的PEG-rhG-CSF，新一代PEG-rhG-CSF拓培非格司亭不仅升白疗效更平稳，而且骨痛等升白相关不良反应的发生风险也更低，临床使用将带给患者更大获益。但总体而言，卵巢癌患者的支持治疗还需要进一步优化，通过更完善的支持治疗体系与全程、闭环式的治疗方案等进一步减少不良反应对患者抗肿瘤治疗疗效与生活质量的影响。随着临床证据的不断积累和治疗策略的优化，相信未来卵巢癌的治疗将在安全性、疗效和患者体验方面取得更加显著的进展，从而为患者带来更好的预后。