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宋强教授：海曲泊帕联合IST方案提升TD-NSAA患者临床获益，引领AA诊疗新趋势

宋强发布于 2025-01-07 15:37

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作者导语

我国是再生障碍性贫血（AA）大国，发病率是全球其他地区的2~3倍。AA可分为重型AA和非重型AA（NSAA），其中，输血依赖性NSAA（TD-NSAA）占比高，并发症较多，单用环孢素A（CsA）反应差，易进展为SAA，故临床专家认可TD-NSAA应采取与SAA一致的治疗策略。近10年来，促血小板生素受体激动剂（TPO-RA）是AA治疗领域的最大突破，坚实的循证证据已经表明TPO-RA联合IST可提高AA患者的血液学缓解速度和强度，有望更好地满足患者的治疗需求。因此，进一步了解TPO-RA在TD-NSAA中的治疗潜力，对提升该类人群的预后至关重要。

标准IST治疗模式下

仅56%的TD-NSAA患者5年后仍存活

随着研究者对TD-NSAA患者临床特征的深入研究，发现该类人群面临着极高的疾病进展风险，以中国数据为例，回顾性研究显示，高达58.5%的TD-NSAA患者进展为SAA，中位进展时间为24个月¹。虽然造血干细胞移植（HSCT）始终被认为可治愈AA的手段，但是在中国，由于供体、医疗资源以及经济原因导致只有少数患者可从HSCT中获益，药物治疗仍是主流²。既往临床治疗TD-NSAA多采用以CsA为主、输血支持及促造血治疗为辅的治疗方案，治疗效果欠佳。

近年来，ATG联合CsA的标准IST方案逐步投入TD-NSAA应用，早期的血液学缓解率明显提升，可达60%~70%，但是长期预后数据却鲜有报道³^，4。近期，中国学者开展了一项单中心、回顾性研究，共分析了55例TD-NSAA患者，其中27例接受基于ATG的IST治疗，28例接受同种异体HSCT⁴。研究结果显示，IST组的5年总生存率（OS）为56.5%，HSCT组为70.3%（p>0.05）。而IST组的5年无事件生存率（EFS）为35.9%，也就是说，近七成患者在5年内经历了疾病进展、复发以及治疗无效等事件。此外安全性分析中，IST组的血清病发生率为37.0%。综合来看，标准IST方案无法满足TD-NSAA患者的治疗需求，长期预后尚待提升。

图1.IST与HSCT治疗TD-NSAA患者的5年OS（左）和5年EFS（右）

TPO-RA联合IST协同增效

改善TD-NSAA患者预后

在AA中，免疫系统异常攻击骨髓中的造血干细胞，导致全血细胞减少。而TPO-RA被证实可以刺激造血干细胞数量的增加和功能的提高，且内源性血小板生成素水平的高低并不会影响TPO-RA刺激造血的能力，故其在AA治疗中的应用具有理论支持⁵。

基于此，TPO-RA与IST联合方案已在AA领域开展了多项研究，联合方案覆盖了AA发病机制的多维度因素，已被证实能够提高AA患者的血液学缓解速度和强度，减少输血需求。

2023年，欧美学者开展了一项多中心、观察性研究，旨在评估259例NSAA患者的的临床特征、治疗需求以及生存结果⁶。该研究队列的中位年龄为50岁，其中127名患者依赖输血。入组患者接受的治疗包括单独使用CsA（n=84），CsA与ATG联合使用（n=44），CsA与TPO-RA联合使用（n=20）、单用TPO-RA（n=10）或其他治疗（n=25）。结果显示，相较于其他治疗方式，接受CsA联合TPO-RA的患者有更高的三系反应率（63% vs 37%，p=0.02）。而生存结果分析中，与未接受治疗以及未实现三系反应的NSAA患者相比，实现三系反应患者的长期生存率显著更高（P=0.001）。综合来看，这一研究证实TPO-RA联合CsA可以提升TD-NSAA患者的血液学反应质量，进一步改善预后。

图2.实现三系反应与未实现三系反应NSAA患者的总生存期

拓展阅读：

024年，中国学者开展了一项回顾性研究，比较了在单中心接受治疗的48例AA患者的数据，23例AA患者接受了IST±TPO-RA，25例患者接受了匹配的同胞供体或半相合HSCT⁷。IST±TPO-RA组中18例联合了TPO-RA，包括海曲泊帕、艾曲泊帕和阿伐曲泊帕，另外5例仅使用IST。结果显示，IST±TPO-RA组和HSCT组在6个月时的ORR无差异（95.5% vs 81.8% P = 0.342），此外，两组的2年OS和2年无失败生存率相似（OS：95.7%和88.0%，P=0.338；FFS：79.3%和71.4%，P=0.378）。而经济性分析显示，HSCT组的首次住院费用远高于IST±TPO-RA组（P=0.002）。

海曲泊帕联合IST治疗新诊断TD-NSAA的

血液学缓解率达90%以上

海曲泊帕是我国首个获批AA适应证的TPO-RA类药物，它于2021年获得国家药品监督管理局（NMPA）批准在我国用于对IST疗效不佳的成人SAA患者，并成功纳入医保目录，减轻患者医疗负担。此外，海曲泊帕分子结构中含有铁离子螯合基团，可降低铁过载AA患者的血清铁蛋白水平⁸。基于其理想的药物学特点，研究者已经在TD-NSAA的一线治疗中探索其疗效。

2024年，中国学者开展了一项单中心、前瞻性II期研究，纳入了28例在6个月内被诊断为TD-NSAA且未接受过治疗的患者⁹。入组患者接受海曲泊帕联合CsA，海曲泊帕的开始剂量为每天10mg，最高剂量未超过15mg。研究者采用了具有相同基线特征且使用CsA单药治疗的历史队列作为对照组。结果显示，治疗3个月后，海曲泊帕组的总缓解率（ORR）显著高于CsA对照组（57.1% vs. 17.9%，P=0.001）。6个月后，海曲泊帕组的ORR也高于对照组（75.0% vs. 32.1%，P<0.001），最后一次随访时，海曲泊帕组的ORR仍然显著更高（92.9% vs. 50.0%，P<0.001）。安全性分析显示，仅1例患者报告3级不良反应，该患者的每日用药剂量减少至5mg，其余患者均未减量或停止使用海曲泊帕，此外，两组的克隆进化的发生率无统计学差异。

图3.TD-NSAA患者接受CsA联合海曲泊帕或CsA单药治疗的TD-NSAA患者在3个月、6个月和随访结束时的血液学反应

值得注意的是，海曲泊帕联合CSA用于初治NSAA的注册III期临床试验已获得NMPA批准，相信在未来，随着研究结果的公布，海曲泊帕有希望进一步扩展其适应证，为更多TD-NSAA患者实现临床获益。

观点评述

随着研究者对AA疾病认知的深入，逐步意识到TD-NSAA是一类面临高进展风险且预后不佳的患者群体，基于此，国内指南也提升了对于TD-NSAA治疗的重视。目前现有的药物虽已为TD-NSAA患者提供了较为可观的缓解率，但因经济负担较重、安全性风险尚存、以及疗效提升空间有限等因素的制约，仍无法全面满足患者的治疗需求。以海曲泊帕为代表的TPO-RA联合IST方案在提升TD-NSAA早期血液学反应方面的临床价值已经被充分证实，预示着AA的管理已经进入了TPO-RA时代。展望未来，TPO-RA治疗策略在改善长期预后方面也已经显示出了良好的潜力，相信随着随访时间的延长，未来更多研究将会进一步关注TPO-RA联合IST治疗后患者的生存结果以及生活质量。