随着靶向治疗和免疫治疗等新型抗肿瘤疗法的广泛应用，患者的生存率和生活质量得到了显著提升。然而，这些疗法也带来了新的不良反应，其中肿瘤治疗所致血小板减少症（Cancer Therapy-Induced Thrombocytopenia，CTIT），是备受关注的问题。CTIT不仅增加了出血风险，还可能导致治疗延迟、剂量降低，甚至中断，严重影响患者的长期生存和治疗效果。近日，一项关于罗普司亭N01的II/III期临床研究结果正式公布，全面覆盖了各类型CTIT患者，为CTIT的治疗带来了新的希望。这一突破性进展有望改变CTIT的临床管理策略，提高患者的治疗效果和预后。本文将对研究进行深入解读，以飨读者。罗普司亭是一种新型的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），通过激活TPO受体，促进巨核细胞的增殖和分化，增加血小板的生成。2024年4月，我国研发的首个罗普司亭生物类似物——罗普司亭N01获得国家药品监督管理局的上市批准1，其具有与罗普司亭原研药相似的质量、疗效和安全性，有望为我国患者带来更多的治疗选择，并减轻患者经济负担2。罗普司亭N01疗效显著，在免疫性血小板减少症（ITP）中已证实具有良好的疗效和安全性3；罗普司亭N01适用范围广，有望在CTIT中发挥治疗作用，涵盖化疗、靶向治疗和免疫治疗导致的血小板减少症。拓展阅读：
CTIT的发生机制复杂，主要包括骨髓抑制、免疫介导的血小板破坏和直接的血小板毒性等因素。化疗、靶向治疗和免疫治疗均可抑制骨髓造血功能，导致血小板生成减少；免疫治疗可能引发免疫相关的不良反应，导致自身免疫性血小板减少；某些靶向药物则可直接损伤血小板或巨核细胞。CTIT的危害主要体现在出血风险增加、治疗受限和生活质量下降。患者更易发生出血，严重者可出现内脏出血、颅内出血等危及生命的情况。为避免严重的血小板减少，临床上可能需要减少抗肿瘤药物的剂量或延迟治疗，影响疗效。此外，频繁的输血、出血事件和住院治疗，对患者的身心健康造成了沉重的负担。
目前，CTIT的管理主要包括血小板输注和调整抗肿瘤治疗方案。然而，血小板输注存在感染风险、免疫反应和资源有限等问题；调整治疗方案可能降低抗肿瘤疗效，影响患者的长期生存。因此，迫切需要开发新的安全有效的药物来预防和治疗CTIT。
本研究旨在评估罗普司亭N01在CTIT患者中的疗效和安全性，探索其在不同治疗导致的血小板减少症中的应用。研究包括两个部分：Part A为开放标签的剂量探索研究（图1），Part B为随机、双盲、安慰剂对照的疗效验证研究（图2）。
图1 Part A部分研究设计
图2 Part B部分研究设计
在Part A中，纳入了确诊为实体瘤或淋巴瘤，因化疗、靶向治疗或免疫治疗导致血小板减少（PLT≤200×109/L）的患者。根据基线PLT水平，患者被分为三组（表1），分别给予不同剂量的罗普司亭N01，以探索其最佳剂量和给药方案。Part B则纳入了PLT 75~150×109/L的患者，随机分配至罗普司亭N01组或安慰剂组，评估其在预防CTIT中的疗效和安全性。拓展阅读：
主要终点为患者在抗肿瘤治疗周期最后一天达到应答标准的比例。在Part A中，基线PLT 100~200×109/L的患者，PLT较基线增加≥30×109L视为应答；基线PLT <100×109/L的患者，PLT增加≥30×109/L或达到≥100×109/L视为应答。在Part B中，未发生因血小板减少导致的抗肿瘤治疗剂量调整（剂量减少≥15%、延迟≥4天或停药），且未使用救援治疗的患者被视为应答者。采用意向性治疗（ITT）原则，对主要和次要终点进行统计分析。组间比较使用卡方检验或t检验，显著性水平设定为P<0.05。同时进行了亚组分析，评估罗普司亭N01在不同抗肿瘤治疗类型（化疗、靶向治疗、免疫治疗）中的疗效。在Part A中，共纳入50例患者，分别分配至三组。组1中，应答率为66.7%；组2为53.3%；组3为90.0%（表2）。特别是在基线PLT较低的患者中，罗普司亭N01 2 μg/kg显示出更高的疗效。组3患者的PLT在治疗过程中显著增加，达到了安全范围，表明高剂量罗普司亭N01对PLT<100×109/L的患者疗效更佳。在Part B中，共纳入63例患者，随机分配至罗普司亭N01组和安慰剂组。罗普司亭N01组的应答率为68.3%，显著高于安慰剂组的40.9% (P<0.05)(表3)。罗普司亭N01有效维持血小板计数
保障治疗连续性
罗普司亭N01组的PLT始终保持在安全范围，安慰剂组则出现下降趋势（图3），部分患者PLT降至危险水平。这意味着罗普司亭N01能够有效预防血小板减少，降低出血风险，保障抗肿瘤治疗的连续性和疗效。图3 Part B 罗普司亭N01和安慰剂组的血小板计数罗普司亭N01安全性良好，不良事件可控
罗普司亭N01的安全性良好。在Part A中，各组治疗相关不良事件（TRAEs）发生率均在20%左右，主要为轻度的恶心、呕吐、肝功能指标轻微升高，未出现治疗相关的严重不良事件、出血或死亡。在Part B中，罗普司亭N01组的TRAEs发生率为41.5%，低于安慰剂组的54.5%。常见不良事件为轻度的恶心、呕吐和肝酶升高，均可控可逆。将Part A和Part B的数据进行汇总分析，罗普司亭N01组的总体应答率为73.3%（55/75），显著高于安慰剂组的40.9%（9/22），应答率差异为32.4%（95%置信区间：9.2%~52.9%），P<0.05。亚组分析显示，无论患者接受何种抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗），罗普司亭N01均能显著提高应答率，预防和治疗CTIT（图4）。不同肿瘤类型的患者（实体瘤、淋巴瘤）也均受益于罗普司亭N01的治疗。图4 亚组分析，不同治疗方案
罗普司亭N01作为一种新型TPO-RA，为CTIT的预防和治疗提供了新的选择。其显著的疗效和良好的安全性，弥补了现有管理策略的不足。罗普司亭N01在II/III期临床研究中取得了积极的结果，显示出在CTIT患者中的显著疗效和良好安全性，全面覆盖了化疗、靶向治疗和免疫治疗导致的血小板减少症。罗普司亭N01血小板应答率高达90%，减少了出血风险，保障了抗肿瘤治疗的连续性，这不仅有助于改善患者的长期生存率，也提高了生活质量。罗普司亭N01减少血小板输注的需求，结合其良好的经济性，可进一步降低医疗成本。同时，其良好的耐受性和安全性，减少了因不良事件导致的额外医疗干预。综上所述，罗普司亭N01为CTIT的预防和治疗提供了新的希望，有望改善肿瘤患者的治疗和预后。未来，随着更多研究的开展，罗普司亭N01有望在临床实践中得到广泛应用，进一步助力解决CTIT临床管理的难题。
参考文献
1. 中国国家药品监督管理局. 注射用罗普司亭N01说明书.
2. 罗普司亭临床合理应用专家共识（2024年版）.
3. Zhou et al. J Transl Int Med. 2023 Dec 20;11(4):423-432.
4. ASCO 2024 abstr. 217.
