原发性免疫性血小板减少症（ITP）以孤立性血小板减少为特征，快速提升血小板计数至安全水平以减少出血风险是ITP治疗的主要目标之一，因此，TPO-RA这种能够快速稳定升板的药物在ITP的二线治疗中占据了重要地位。其中，罗普司亭及国产罗普司亭N01具有不同于小分子非肽类TPO-RA的创新性结构，具有更好的升板效应。在临床实践过程中，重度ITP患者的血小板计数较低，同时可能伴随严重出血，常规起始剂量无法满足患者的治疗需求，在较低起始剂量后需在后续治疗中逐渐加量，期间仍伴随有较高的出血风险。考虑到TPO-RA疗效的剂量依赖性，提高罗普司亭的起始剂量或许能够更快地达到治疗效果，为患者提供更早的临床益处的同时减少剂量调整过程中血小板波动所带来的额外出血风险，不过，这种治疗策略能否实现疗效与安全性的平衡，仍有必要进一步探讨。
TPO-RA与TPO受体相结合并激活下游信号通路，能够刺激巨核细胞成熟、促进血小板生成并实现治疗效果。临床前及临床研究的数据表明，TPO-RA存在典型的剂量依赖性，即随着用药剂量的增加，患者血小板提升的水平也有所上升，同时不存在剂量限制性毒性。在一项安慰剂对照试验中，ITP患者分别接受30、50和75 mg/d艾曲泊帕治疗，安慰剂及三个治疗组患者应答率分别为11%、28%、70%和81%，出血事件发生率分别为14%、 17%、7%以及4%1。在海曲泊帕II期研究中，慢性ITP患者随机接受2.5、5和7.5 mg/d海曲泊帕治疗，血小板应答率分别为12.5%、58.3%以及66.7%。药代动力学分析证实，高剂量组海曲泊帕吸收更好、消除更慢、积累更明显2。
图2. 不同剂量海曲泊帕治疗患者疗效数据2
在罗普司亭日本II期研究中，慢性ITP患者分别接受1、3或6 μg/kg罗普司亭治疗，第8天时血小板应答率分别为25%、50%以及100%，平均血小板计数和峰值血小板计数的剂量依赖性增加3。
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在阿伐曲泊帕治疗肝硬化伴随血小板减少症的II期临床研究中，升板效果同样表现出了剂量依赖性。在A组患者中，所有患者均接受100mg的负荷剂量，随机接受20、40及80mg/d的阿伐曲泊帕治疗，三组患者的应答率分别为38.9%、31.3%以及76.5%；B组患者接受80mg的负荷剂量，随后以10或20mg/d的维持剂量进行治疗，两组应答率分别为42.9%和52.4%4。在目前上市的TPO-RA中，大多为口服小分子非肽类TPO-RA，需每日用药；长效TPO-RA罗普司亭及国产罗普司亭N01为重组人TPO模拟肽-Fc融合蛋白，通过重组DNA技术构建5，每周一次给药即可稳定升板。在临床前研究中，罗普司亭N01与罗普司亭的结构、理化性质、生物活性及药代动力学特征表现出了高度一致性。相较于其他TPO-RA，罗普司亭/罗普司亭N01在TPO天然结合位点直接竞争性结合，对AKT信号通路的刺激作用更强，对巨核细胞增殖分化有着更强的促进作用，升板效应更好6。
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罗普司亭与其他小分子非肽类TPO-RA的作用机制存在一定差异，对下游信号通路刺激作用的差异使得罗普司亭在ITP治疗中具有独特的优势。在ITP患者体内，TPO的清除速率因血小板计数下降而降低，因此，内源性TPO水平通常高于正常值。Hanny Al-Samkari等研究人员发现，在ITP治疗过程中，患者内源性TPO水平越高，治疗效果越差，而相较于艾曲泊帕，罗普司亭应答的TPO水平阈值更高 7，也就是说，罗普司亭能够应用于更多ITP患者。RCT数据：罗普司亭起始剂量＞1µg/kg的
起始剂量疗效更优
罗普司亭国际III期研究与中国III期研究均以1µg/kg作为起始剂量，在国际III期研究中，治疗组患者血小板应答率与持续应答率分别为83.1%及49.4%8，在中国III期研究中，治疗组血小板应答持续时间更长，且治疗组与安慰剂组6周后血小板计数增加≥20 × 109/L的患者比例分别为67.1%与10.9%9。罗普司亭N01的III期研究同样使用1µg/kg的起始剂量，治疗组持续应答率达到了61.8%，治疗组与安慰剂组维持血小板应答的平均周数为15.9周与1.9周10。
图5. 1µg/kg罗普司亭N01与安慰剂疗效对比10不同于国际与中国III期研究，罗普司亭日本III期研究的用药策略参考了日本II期研究数据，选择3µg/kg作为起始剂量11。研究结果显示，治疗组与安慰剂组的血小板应答率分别为96%与25%，且治疗组患者血小板计数在治疗期间显著增加，并且在为期12周的治疗期内维持在50×109/L以上。在治疗期间，患者耐受性良好。
这些研究数据证实，标准起始剂量，即1µg/kg的罗普司亭治疗可以为患者提供显著的临床获益，而在提高起始剂量后，3μg/kg的罗普司亭进一步提高了患者获益，同时并未带来额外的安全性风险。高起始剂量罗普司亭不增加ITP患者血栓风险
在《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）》中，推荐ITP患者以1 μg/kg的起始剂量接受罗普司亭治疗，而出血风险较高的患者则可以从3μg/kg起始以实现快速升板、降低出血风险的目的12。在真实世界中，结合患者情况，临床医生可能会选择以更高的起始剂量进行用药。在欧洲一项真实世界研究中，研究人员发现，在340例患者中，约31%的患者起始剂量>1μg/kg，仅69%的患者以1μg/kg作为起始剂量。在长达两年的随访过程中，患者中位血小板计数始终保持在100×109/L以上，同时仅有7例（2%）患者发生了血栓事件13。
图7. 真实世界中罗普司亭治疗效果13
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大量研究表明，老年、重度及难治性ITP患者在接受罗普司亭治疗时会使用更高的起始剂量。Mathilde Roumier等人的研究证实，大剂量罗普司亭可用于成人难治且伴随严重出血ITP患者的紧急治疗14。在这项回顾性研究中，患者曾接受皮质类固醇、免疫球蛋白（IVIg）及血小板输注，但仍存在危及生命的出血事件，在10μg/kg起始剂量的罗普司亭治疗后，患者血小板应答率显著升高，应答率与完全应答率分别为80%与70%，证实了最大起始剂量的罗普司亭作为紧急治疗的有效性。
观点评述
“足剂量起始”这一治疗策略的核心在于，通过起始更高剂量的罗普司亭给药，迅速提升重度ITP患者的血小板计数至安全水平，控制患者的出血风险。临床研究及真实世界数据证实，>2μg/kg起始剂量的罗普司亭能够在短时间内刺激大量血小板生成，且疗效稳定持久，在疗效随着剂量增加而提高的同时，足剂量起始并未带来额外的安全性问题。需要注意的是，在临床实践中，罗普司亭足剂量起始策略的应用需要综合考虑患者情况，包括年龄、基线血小板计数、出血风险、并发症等因素，同时也需密切监测患者血小板计数和不良反应，以便及时调整治疗方案。国产罗普司亭N01的上市为国内患者提供了一种新的治疗选择，未来，随着临床应用的深入与循证医学证据的积累，有望进一步优化罗普司亭N01的临床应用策略，为ITP患者提供更加精准和个性化的治疗方案。
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