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王顺清教授：足剂量，足疗程治疗——海曲泊帕联合IST策略助于SAA患者获益最大化

王顺清发布于 2024-12-30 15:10

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作者导语

再生障碍性贫血（AA）的治疗经历了糖皮质激素、雄激素、抗人胸腺T细胞免疫球蛋白（ATG）、ATG联合环孢素A（CsA）以及免疫抑制剂联合中医药等诸多阶段，然而这些药物的疗效瓶颈已经持续了多年。近年来，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）广泛用于治疗多种原因引起的血小板减少，全球多个研究均显示TPO-RA可显著提升AA免疫抑制治疗（IST）的疗效，特别是对重型AA（SAA）尤为突出。然而，TPO-RA在AA的临床实践中仍处于早期阶段，如何优化剂量和疗程，以实现治疗效果的最大化和毒性风险的最小化，依然是研究与实践的重点。

TPO-RA的升板效应具有剂量依赖性

目前国内获批SAA适应症的TPO-RA仅2种，艾曲泊帕和海曲泊帕。海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类TPO-RA，其化学结构与艾曲泊帕不同。既往研究发现联苯结构可能具有肝毒性，海曲泊帕以杂环羧基取代，降低肝脏毒性；用苯并饱和碳环取代二甲苯，增强亲脂性，提高了药效¹。

既往的药效动力学研究初步揭示了不同剂量下海曲泊帕引发的生物学反应强度，这不仅是制定合理给药方案的基础，更是优化治疗效果的重要依据。在针对健康中国志愿者的I期研究中，受试者分别接受海曲泊帕2.5 mg、5 mg或7.5 mg的剂量，每日一次，连续10天治疗²。结果显示，从连续服药第6天开始血小板计数呈持续增长，在第12天至第14天（停药后2~4 d）达到峰值，2.5、5.0、7.5 mg组血小板计数相比基线平均最大增长率分别为34.1%、69.9%和98.2%。随后血小板计数逐渐回落，在第28天（停药后18d）时2.5mg组血小板计数基本降至基线，而5.0、7.5 mg组的血小板计数相比基线平均最大增长率分别为18.8%和32.2%。可以看出，海曲泊帕介导的升血小板效应具有剂量依赖性。

图1. 安慰剂组和不同浓度海曲泊帕组的血小板计数（10⁹/L）变化（A）和相较基线的血小板计数百分比变化（B）

在最初探索海曲泊帕在AA中的治疗潜力时，研究者多采用剂量滴定的方式给药。在中国人群中开展的II期研究中，为期18周的核心研究期间，55名难治性SAA患者每天口服海曲泊帕7.5mg³。如果经过两周后，血小板计数较基线未增加20×10⁹/L，且患者可耐受药物毒性，则海曲泊帕每两周以单次2.5 mg的递增幅度逐步调整，最高剂量可达每日15mg。结果显示，在研究结束时，94.5%患者能够滴定到15mg/天的海曲泊帕，且疗效良好，12个月的无复发生存率高达82.2%。

持续6个月的TPO-RA给药方案

使SAA患者的血液学应答率更高

随着TPO-RA药物研究的成熟，其在SAA一线治疗中的潜力被逐步证实，为了更好地规范其应用，优化治疗方案，研究者探索了TPO-RA在SAA患者中的最佳应用疗程。

2017年，美国国立卫生研究院开展了一项前瞻性、1-2期研究，旨在评估标准IST联合TPO-RA一线治疗SAA的有效性与安全性⁴。在这项研究中，依据不同TPO-RA的给药方案，入组患者被分为三个队列，队列1的患者在ATG使用后14天到3个月加用艾曲泊帕，队列2的患者在使用ATG后14天到6个月加用TPO-RA，而队列3的患者在ATG治疗第1天同时应用TPO-RA至6个月。疗效数据显示，相较于队列1和队列2，暴露于TPO-RA时间最长的队列3患者人群取得的6个月完全缓解率（CR）和总缓解率（ORR）均明显更高。基于该项研究报道的结果，我国于2022年更新推出的AA指南推荐TPO-RA在ATG应用第1天同时给药，以确保实现最佳疗效⁵。

表1.不同TPO-RA给药方案联合IST治疗SAA的血液学缓解情况

临床研究中，足剂量、足疗程海曲泊帕

联合IST一线治疗SAA患者获益显著

根据既往的研究经验，研究者认可海曲泊帕通常需达到15mg/日剂量水平时会发生血液学应答。在国内，海曲泊帕在SAA一线治疗中开展的首项研究取得了积极的研究结果，该研究是一项前瞻性、探索性研究，给药方案中，海曲泊帕以每日15mg的剂量从p-ATG治疗的第1天开始口服，并持续6个月⁶。研究结果显示，接受海曲泊帕联合ATG和CsA治疗的患者在3个月时CR显著更高（21.9% vs 5.2%，P=0.005），6个月时CR同样显著更高（34.4% vs 14.6%，P=0.015）。而在安全性方面，海曲泊帕组未发生任何克隆演变事件，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿和骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病。

同样，2024年ASH大会上公布的海曲泊帕在初治SAA患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究采用了相同的给药方案⁷。该研究纳入了240例15-75岁未经治疗且不适合移植的SAA患者，以2：1的比例随机分配接受海曲泊帕联合IST或安慰剂联合IST。海曲泊帕空腹口服给药，每日剂量为15mg，持续6个月。结果显示，研究达到主要终点，海曲泊帕组的6个月时的CR率为28.1%，安慰剂组为13.8%（p=0.0129）。在海曲泊帕组中，骨髓增生异常综合征和骨髓纤维化的发生率均仅为0.6%。

拓展阅读：

2024年，中国学者开展了一项回顾性研究，评估了海曲泊帕联合常规治疗对SAA患者免疫功能和生活质量的影响⁸。该研究将患者分为对照组（仅接受常规治疗）和实验组（海曲泊帕联合常规治疗）。结果显示，在治疗后18、24、52周，实验组的白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、NK细胞活性明显高于对照组（P<0.05）。在这些评估时间点，与对照组相比，实验组的IL-6水平也有所降低，而IL-10水平也有所升高（P<0.05）。生活质量方面，实验组的SF-36总分以及8个子量表的得分均显著高于对照组（P<0.05）。综合来看，海曲泊帕联合常规治疗改善了SAA患者的免疫功能和造血功能，有效提高了患者的生活质量。

观点评述

从目前已发表的循证来看，与单独使用IST相比，足剂量、足疗程的海曲泊帕联合IST实现了更高质量和更快的血液学反应，且安全耐受，为SAA患者提供了高效、安全且便利的用药选择。当然，SAA患者的治疗仍然需要遵循个体化、精准化的原则，一旦发生严重不良反应或是血小板计数过高，就应该逐步减少剂量，不可骤停，并在剂量调整期间密切监测血小板计数。随着海曲泊帕III期研究的公布，TPO-RA联合IST治疗策略的地位已然被进一步明确，也为临床实践中规范化应用海曲泊帕提供了可靠的参考依据。期望在未来，随着更多真实世界研究的开展，进一步将试验数据转化为临床中的实际获益，并为优化当前治疗模式奠定良好的理论基础。