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李登举教授：RCT与RWR数据支持下，罗普司亭治疗成人ITP的有效性与安全性是否一致

李登举发布于 2024-12-23 15:20

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作者导语

随着循证的积累与临床实践的丰富，血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）已逐渐成为既往治疗失败或疗效不佳的原发免疫性血小板减少症（ITP）患者二线治疗的首选。其中，罗普司亭/罗普司亭N01作为新一代拟肽类长效TPO-RA治疗ITP的疗效与安全性已经得到多项随机对照试验（RCT）的验证¹，但是RCT作为在药物上市前基于特定环境与人群开展的效力研究，疗效代表性有一定局限。RCT侧重于强调药物或干预措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果。真实世界研究（RWR）则主要在新药审批及药品上市后开展，不仅随访期更长、样本量更大，而且基于真实临床环境下的药物评价更能代表疾病全貌，侧重于强调外部有效性。总而言之，RCT是临床上任何干预措施效果评价的基础，RWR则是RCT的补充，在进行药物评价时需对RCT与RWR进行综合考虑。

罗普司亭多重机制实现高效升板

一周一次使用便捷

罗普司亭作为新一代小分子拟肽类TPO-RA，可与内源性血小板生成素（TPO）竞争性结合TPO受体，激活下游信号通路，促进骨髓造血干细胞增殖定向分化为巨核细胞，从而最终实现外周血液循环中血小板数量的增加。此外，罗普司亭还可改善调节性T细胞功能、降低炎性细胞因子水平从而发挥免疫调节作用^1,2。

图1 血小板生成素受体激动剂的细胞作用机制²

罗普司亭是利用重组DNA技术制成的Fc肽融合蛋白，半衰期长达120-140小时，每周仅需使用一次³，给药频次更低，临床使用更便捷。此外，罗普司亭作为注射制剂无肝脏首过效应，并且不会产生药物与食物的相互作用，临床使用无饮食限制，进一步提高了罗普司亭的临床使用便捷性。

图2 目前中国获批上市的促血小板生成药物³

拓展阅读：

罗普司亭N01（QL0911）是我国研发的首个罗普司亭生物类似物，具有与罗普司亭原研药相似的质量、疗效和安全性，并且已于今年4月获得国家药品监督管理局的上市批准。我国首部为规范罗普司亭应用的《罗普司亭临床合理应用专家共识》也已于今年9月正式发布，共识结合罗普司亭/罗普司亭N01目前的循证医学证据与用药经验以及国内外权威指南制定对罗普司亭的作用机制、临床研究数据等进行了系统梳理，也为我国罗普司亭/罗普司亭N01规范化的临床使用提供了参考¹。

罗普司亭在RCT与RWR中有效性一致

罗普司亭自2008年首次在美国获批上市以来，其治疗ITP的有效性随着临床循证的不断累积已得到多项RCT的充分验证，同时RWR也为罗普司亭在临床实践中的使用疗效提供了重要的补充。

美国III期研究数据显示，无论患者是否接受脾切除术，罗普司亭治疗组患者的血小板总应答率和持续应答率（在24周治疗期间，最后8周中任意6周的每周血小板计数PLT≥50×10⁹/L）均显著高于安慰剂组（p均<0.0001），在为期24周治疗期间的持续应答率可达61%，与国内III期研究结果61.8%相近，总应答率观察到类似情况分别可达88%与84%^1,4,5。此外，在长达5年的长期扩展研究与合并分析中，罗普司亭还展现出了良好的维持血小板计数与降低出血事件发生率的疗效，其中未行脾切除术的患者在12周、52周和104周的中位血小板计数分别可达139×10⁹/L、163×10⁹/L和151×10⁹/L^2,6。

图3 罗普司亭治疗ITP患者的临床研究数据¹

2024年发表的一项纳入了1632例接受罗普司亭治疗ITP患者的真实世界研究显示，其中1467例接受了有效性分析的患者在治疗24周、52周、76周和104周的血小板应答率（PLT较基线增加≥50×10⁹/L）可达60.03%、60.25%、63.89%和64.53%。此外，ITP患者的PLT在8-104周长期随访期间，中位PLT维持在103.4-123.8×10⁹/L之间⁷，提示罗普司亭真实世界中能够有效提升ITP患者的PLT，并使之长期维持在安全稳定的范围之内。

图4 真实世界中ITP患者使用罗普司亭104周（2年）期间的血小板计数的平均变化⁷

拓展阅读：

罗普司亭不仅疗效确切，而且升板迅速。据日本III期临床研究报道，接受罗普司亭治疗的成年ITP患者在1周内平均血小板水平便可达到50×10⁹/L以上，此外接受罗普司亭治疗的患者血小板应答周数也较安慰剂组显著更高（p<0.0001）⁸。另有一项来自英国ITP登记处的回顾性研究同样显示了罗普司亭在真实世界背景下稳定有效的升板疗效⁹。该研究共收集了1440例在UKITP中注册的ITP患者数据并对其中118例患者进行了分析，结果显示患者中位PLT在接受罗普司亭治疗1个月内由基线的38×10⁹/L提升至103×10⁹/L，并且在3年随访期间维持在50-150×10⁹/L间。

罗普司亭在RCT与RWR中安全性一致

在安全性方面，RCT数据表明罗普司亭具有良好的耐受性。在一项汇总了13项罗普司亭临床试验数据的分析中，共纳入了718例患者，根据患者接受的治疗方案分为罗普司亭组653例和安慰剂/SOC（除罗普司亭外的任何治疗）组138例，其中65例仅接受安慰剂或SOC，580例仅接受罗普司亭治疗，73例同时接受安慰剂/SOC与罗普司亭治疗¹⁰。所有患者治疗期间最常见的不良反应是头痛、疲劳和鼻咽炎，并且随着治疗时间的推移，不良反应的发生率呈现下降趋势，期间发生血栓、骨髓纤维化等需要特别关注的不良反应较少。

图5 接受安慰剂/SOC或罗普司亭治疗患者的不良事件¹⁰

RWR的数据进一步支持了罗普司亭的安全性。在真实世界下，通过对1622例接受罗普司亭治疗的ITP患者进行安全性分析发现，最常见的不良反应分别为白细胞计数增加（3.14%）、头痛（1.85%）、血小板计数减少（1.79%）、贫血（1.66）、心神不宁（1.29%）与中性粒细胞计数增加（1.17%）⁷。

图6 真实世界中ITP患者使用罗普司亭治疗期间的不良反应发生情况⁷

此外，需要特别关注的不良反应在真实世界中的发生率同样较低，骨髓网状蛋白增加或骨髓纤维化的发生率仅为0.49%，骨髓增生异常综合征（MDS）相关血液肿瘤发生率仅为0.92%，无血栓或血栓栓塞并发症的相关报道。

图7 真实世界中ITP患者使用罗普司亭治疗期间特别关注的不良反应发生情况⁷

拓展阅读：

在ITP治疗期间，除上述可能发生的不良反应外，还需关注ITP患者的心理健康与生活质量。既往多项研究表明ITP患者的健康相关生活质量（HRQoL）通常较正常人群更低，因此对疾病的医疗干预不仅需要缓解躯体症状，还需注重改善患者的生活质量，其中疲劳是影响患者HRQoL的重要因素之一，而据真实世界研究数据显示，罗普司亭在有效提升ITP患者血小板计数的同时还可显著降低中高水平疲劳的患者比例¹¹。

观点评述

RCT中纳入患者的病情较为单一、合并症较少，同时罗普司亭的给药方案通常严格按照研究方案执行，而RWR则涉及更广泛的患者人群，并且医生可能根据患者的个体化差异进行剂量与给药频率的调整，尽管如此，罗普司亭在RWR中仍保持较高的有效性和安全性，综合对比分析RCT和RWR的数据，罗普司亭在提高患者血小板计数与减少出血风险等方面具有一致的有效性。同时，其安全性也在不同研究类型和人群中得到验证。这种一致性说明罗普司亭不仅在严格控制的临床试验环境中有效，而且在复杂多变的真实世界中同样适用。两种研究方法数据的一致性不仅增强了证据的可靠性、为临床医生提供了坚实的证据，同时还支持了罗普司亭在更广泛的患者群体中的使用。与此同时，新一代TPO-RA罗普司亭不仅为ITP患者带来了新的治疗方案，其不断扩大的临床适应证也为各种原因所致血小板减少的治疗提供了新思路。此外，未来的研究还应继续关注罗普司亭的长期疗效和安全性，以及在孕妇、老年患者等特殊人群中的应用。这里面特别强调，如果罗普司亭应用后效果欠佳，要特别重视的是血小板减少病因的重新排查，尤其是感染因素、药物因素和其它自身免疫因素。