自上世纪八十年代起，以抗胸腺球蛋白（ATG）为基础的免疫抑制治疗（IST）便成为了重型再生障碍性贫血（SAA）患者的一线标准治疗方案，然而，IST存在初始应答率较低、复发率较高的局限性，一线难治患者缺乏有效的治疗方案。近年来，罗普司亭等TPO-RA的问世为难治性SAA患者提供了新的治疗选择。在初步临床研究中，罗普司亭在难治性SAA患者中展现出了积极的疗效与良好的安全性，但这一治疗策略的长期疗效以及潜在的克隆演变风险均不明确。不久前，研究人员公布了罗普司亭在难治性SAA患者中II/III期的后续研究数据，证实了罗普司亭在长期治疗中的有效性与安全性，为进一步探索罗普司亭药物在难治性SAA治疗中的应用提供了重要依据。
罗普司亭在难治性AA患者中初始应答率超80%
环孢素A（CsA）与ATG联合是不适合造血干细胞移植（HSCT）的SAA及输血依赖性非重型AA（TD-NSAA）患者一线治疗的标准方案，但SAA患者接受IST后初始应答率约为60-70%，且30%以上的患者会出现疾病复发。
研究表明，患者体内造血干/组细胞储存耗尽是IST治疗无效的主要原因，而TPO-RA能够与患者体内残存造血干/祖细胞表面的c-MPL结合，刺激造血干细胞增殖分化，结合TPO-RA的免疫调节作用，全面提升SAA患者的血细胞计数1。
罗普司亭是一种人TPO模拟肽，为克服IFN-γ对内源性TPO的剂量依赖性抑制，在针对IST难治性AA的II/III期研究中，研究人员以10μg/kg作为起始剂量，在31例AA患者中评估了罗普司亭的有效性与安全性。在治疗后第53周，患者血液学应答率达到了81%，三系血液学应答率为39%2。
图1.难治性AA患者罗普司亭治疗后血液学应答情况2
这项研究支持罗普司亭作为IST难治AA患者的治疗选择，但罗普司亭在这类患者中的长期疗效以及长期安全性，尤其是克隆演变与骨髓纤维化的风险均不明确，为此，Kinuko Mitani等研究人员开展了一项长达3.5年的长期随访，对罗普司亭的长期数据进行了探索完善3。
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罗普司亭可为AA患者提供长期临床获益
27例完成了II/III期研究的患者被纳入了扩展研究，其中10例为SAA患者，罗普司亭治疗的中位持续时间为137.1周，每周剂量为15.9 μg/kg。
在第104周时，患者血液学应答率达到了95.7%，且第53周时未出现血液学应答的患者在这项长期随访中表现出了血细胞计数提升。在第156周时，仍在研究中的6例患者均实现了血液学应答，三系应答率达到了83.3%。此外，4例患者在随访期间逐渐停用罗普司亭，血液学应答持续时间为29-111周。
在II/III期研究中，输血依赖患者的比例由基线时的100%降低至19%，到扩展研究的第156周，所有患者均摆脱了输血依赖，直至第182周时仍无需进行输血。
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在ITP患者的治疗过程中，TPO-RA转换治疗策略的有效性已经得到了充分验证，在国内外现行指南中也建议，一种TPO-RA治疗无效的AA患者可以尝试另一种TPO-RA进行治疗。然而，有研究显示，在10 μg/kg的剂量下，罗普司亭在艾曲泊帕耐药的AA患者中疗效有限。在日本的两项回顾性研究中，研究人员发现，20 μg/kg罗普司亭可加速艾曲泊帕难治AA患者的血液学恢复，患者接受罗普司亭治疗后血液学应答率达到了70%以上，且所有患者均耐受大剂量罗普司亭治疗5,6。
难治性AA患者经罗普司亭治疗后未发生高危克隆演变
在扩展研究中，所有不良事件发生率为25.9%，3级以上不良事件发生率为3.7%，仅有2例1/2级不良事件被认为与罗普司亭相关。
Emma M Groarke等研究人员发现，高危克隆演变患者的五年生存率为37%，远低于低危克隆演变患者的94%7。在这项研究中，结合WHO对髓系肿瘤的分类标准以及血液疾病领域的共识，研究人员将高危克隆演变定义为存在骨髓增殖性肿瘤（MPN）、MDS、AML等髓系肿瘤的形态学迹象，7号染色体异常或复杂核型。从罗普司亭长期随访中患者的细胞遗传学异常情况来看，2例患者均为低危克隆演变，而低危克隆演变患者长期生存率良好。不过，这项研究的样本量相对较少，接受罗普司亭治疗的难治性SAA患者的克隆演变风险仍有必要在更大规模的前瞻性研究中进行验证。
长期随访数据进一步验证了罗普司亭在IST难治SAA患者中的有效性与安全性，罗普司亭长期治疗的反应率达到了80%以上，且SAA患者对长期罗普司亭治疗的耐受性良好。不过，尽管罗普司亭显著改善了患者的血液学反应率，但仍有部分患者未能获得持续的血液学反应，患者的遗传背景、疾病严重程度等因素均可能影响罗普司亭的治疗效果。此外，虽然在研究中并未观察到患者向MDS或AML转化，但在临床实践中仍有必要对患者进行长期随访与监测。在今年4月，首款国产长效TPO-RA罗普司亭N01顺利上市，进一步提高了国内患者用药可及性。这款药物在临床前与临床研究中表现出了与原研罗普司亭相似的质量、疗效及安全性，期待随着相应临床研究的推进，未来能够精准识别从罗普司亭及罗普司亭N01治疗中获益的SAA患者，优化SAA患者的治疗方案，为患者提供更高的临床获益。
参考文献：
1.Quintino de Oliveira B, et al. Br J Haematol. 2021 Apr;193(2):410-414.
2.Jang JH, et al. Br J Haematol. 2021 Jan;192(1):190-199.
3.Mitani K, et al. Blood Adv. 2024 Mar 26;8(6):1415-1419.
4.Lee JW, et al. Lancet Haematol. 2019 Nov;6(11):e562-e572.
5.Hosokawa K, et al. Leukemia. 2021 Mar;35(3):906-909.
6.Ise M, et al. Int J Hematol. 2020 Dec;112(6):787-794.
7.Groarke EM, et al. Leukemia. 2022 Sep;36(9):2328-2337.
