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韩冰教授：促进造血，三系同升——从TPO-RA类药物治疗骨髓衰竭性疾病中得到的启示

韩冰发布于 2024-11-05 19:07

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作者导语

骨髓衰竭性疾病以骨髓造血功能严重受损为特征，包括再生障碍性贫血（AA）、骨髓增生异常综合征（MDS）等一系列临床表现相似的全血细胞减少症候群，在临床诊疗过程中，骨髓衰竭性疾病缺乏鉴别诊断的特异性指标且治疗手段有限。异体造血干细胞移植（HSCT）是多数骨髓衰竭性疾病的唯一根治性疗法，但仅有部分患者能够从HSCT中获益；对于以免疫介导的骨髓损伤为主要病理机制的骨髓衰竭性疾病，免疫抑制治疗（IST）是首选治疗方案之一，但这一治疗策略面临着初始疗效较差、复发率较高的挑战。近年来，TPO-RA在血小板减少症领域取得了突破性进展，大量研究表明，TPO-RA激活血小板生成素受体（c-MPL）后不仅能够促进血小板生成，还能够促进红细胞及白细胞的恢复，实现了三系血细胞的同步提升，或许，TPO-RA能够为骨髓衰竭性疾病患者提供新的治疗选择。

骨髓衰竭性疾病病理机制与分类

骨髓衰竭是指造血干细胞（HSC）的稳态和功能受到破坏，导致患者体内HSC耗竭，累及一系或多系血细胞，引起骨髓衰竭的病理因素包括HSC的种系突变、获得性体细胞突变以及免疫失调¹。

骨髓衰竭性疾病主要分为先天性和获得性骨髓衰竭，先天性骨髓衰竭包括Fanconi贫血（FA）、先天性角化不良（DKC）等，获得性骨髓衰竭包括阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、MDS、AA等多种疾病²。

表1. 主要骨髓衰竭性疾病²

绝大多数AA均为获得性骨髓衰竭，辅助性T细胞亚群Th1/Th2分化偏移、Treg及NK细胞功能异常、Th17、树突细胞及巨噬细胞异常等多种免疫失调与遗传因素均与AA发病相关³。HSC及造血祖细胞被T细胞破坏是AA患者发病的主要原因，因此，能够抑制T细胞功能的IST可以为AA患者提供一定的临床获益。

图1. AA病理机制⁴

拓展阅读：

近年来骨髓衰竭性疾病病理机制研究进展缓慢，且这类疾病有相似的临床表现，在临床中极易被误诊。尽管MDS与AA同属于原发性获得性骨髓衰竭性疾病，但细胞毒性T细胞介导的造血细胞破坏是AA的主要病理机制，而MDS则多因体细胞突变引起的克隆性造血与骨髓衰竭导致，尽管这两种病理机制可能同时存在于MDS与AA中，但IST对多数MDS患者无效⁵，因此，临床中需对MDS与AA做出鉴别诊断，以免错过最佳治疗时机。

骨髓衰竭性疾病中TPO-RA的治疗机制

既往临床研究及真实世界数据表明，IST在SAA患者中的初始有效率约为70%-80%，但30%以上的患者会出现疾病复发，在过去的几十年中，研究人员尝试在IST方案中添加新的免疫抑制药物或细胞毒性药物以提高治疗效果，但均以失败告终，这些研究表明，难治AA患者体内HSC的数量和功能可能严重受损，即使接受IST治疗也无法恢复正常的造血功能。

在体内外模型中，TPO-RA能够与HSC表面的c-MPL结合并激活JAK/STAT信号通路，进而促进多系造血，此外，TPO-RA能够激活非同源末端连接（NHEJ）DNA修复途径，有利于HSC的基因组稳定性。此前提到，免疫失调是AA发病的关键因素，研究证实，TPO-RA能够上调Treg细胞和TGF-β等免疫调节因子并增强免疫耐受，这也是TPO-RA具有SAA治疗潜力的证据之一¹。

图2. TPO-RA在HSC中的作用机制¹

拓展阅读：

在治疗过程中，多数AA患者需要接受红细胞输注作为支持治疗，但长期输血将导致患者铁过载，进一步导致患者死亡风险增加，因此，重型AA（SAA）与输血依赖型非重型AA（TD-NSAA）患者均需接受祛铁治疗³。在TPO-RA中，海曲泊帕与艾曲泊帕结构中均包含金属螯合区域，能够螯合金属阳离子，具有一定的祛铁作用。研究表明，艾曲泊帕的疗效与铁螯合剂相当⁶，因此，IST联合海曲泊帕或海曲泊帕治疗的患者是否需要进行祛铁治疗，仍需进一步研究证实。

TPO-RA治疗骨髓衰竭性疾病的临床研究数据

近年来，国内外已开展多项TPO-RA联合IST治疗SAA的临床试验，但大多集中于艾曲泊帕，且这一联合策略为患者提供了更高的临床策略，但目前其他TPO-RA相关研究较少。

表2. 艾曲泊帕针对SAA的主要临床试验⁷

在国内上市的小分子TPO-RA中，阿伐曲泊帕尚未有SAA适应症获批，而海曲泊帕与艾曲泊均已获批用于难治性SAA的治疗。海曲泊帕在艾曲泊帕的基础上优化了疏水性片段与酸性片段，显著提高了药物活性与安全性。在海曲泊帕针对标准一线IST难治SAA患者的II期研究中，接受海曲泊帕治疗的患者血液学应答率为49.1%，持续应答率达到了83.9%⁸。

图3. 一线难治SAA患者接受海曲泊帕后血液学应答⁸

上文中提到，AA患者IST治疗失败的原因之一是患者体内残存HSC不足，因此，改善HSC数量与功能成为了提升IST治疗效果的可行策略之一。在一项前瞻性研究中，国内研究人员对比了海曲泊帕联合IST与IST标准方案在SAA患者中的有效性与安全性。研究数据显示，海曲泊帕起效更快，两组6个月时总应答率分别为68.7%与50.0%，而治疗组完全应答率为34.4%，显著优于对照组的14.6%，证实了海曲泊帕联合IST在SAA一线治疗中的有效性⁹。

图4. 海曲泊帕联合IST一线治疗SAA有效性数据

目前，TPO-RA联合IST的治疗策略已得到了国内外权威指南推荐，为SAA患者一线治疗标准方案。

拓展阅读：

SAA病情进展快、患者预后较差，因此在确诊后需尽快启动本病治疗，而TD-NSAA患者同样有进展为SAA的风险。在我国SAA诊治指南中，同样建议不适合HSCT的TD-NSAA患者接受IST联合TPO-RA治疗。国内一项单中心、回顾性研究评估了海曲泊帕联合CsA在TD-NSAA患者中的有效性与安全性，联合治疗组与单药组3个月时总应答率分别为57.1% 与17.9%，在随访结束时，海曲泊帕联合CsA治疗患者的ORR高达92.9%，显著高于CsA单药组¹⁰。

观点评述

在骨髓衰竭性疾病的治疗领域，尤其是SAA的管理中，新一代TPO-RA海曲泊帕已经显示出了一定的治疗效果。临床研究证实，海曲泊帕在显著改善SAA患者的血小板计数的同时也提高了其他血细胞的数量，这对于提高患者的生活质量和预后具有重要意义。与传统的免疫抑制治疗相比，TPO-RA直接作用于骨髓中的造血干细胞，能够促进红细胞、白细胞以及血小板的三系提升，有望成为骨髓衰竭性疾病新的治疗选择。需要注意的是，TPO-RA能否改善AA之外其他骨髓衰竭性疾病患者的血细胞计数仍有待探索证实，TPO-RA类药物的长期疗效和安全性同样需要进一步研究。期待随着对骨髓衰竭性疾病病理机制、TPO-RA作用机制理解的不断深入，能够为不同类别骨髓衰竭性疾病患者制定个性化治疗方案，以更低的副作用实现更高的临床获益。