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施均教授：“X”泊帕治疗时代，SAA一线治疗策略的优化

施均发布于 2024-10-21 18:00

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作者导语

重型再生障碍性贫血（SAA）发病机制主要是自身活化T细胞介导的骨髓造血干细胞损伤。目前该疾病的一线治疗方案为同胞全相合异基因造血干细胞移植或强化免疫抑制疗法（IST：抗胸腺细胞/淋巴细胞球蛋白+环孢素）。近年来研究者致力于优化IST方案的策略，“三明治”式3药（促血小板生成素受体激动剂+抗胸腺细胞/淋巴细胞球蛋白+环孢素）联合治疗策略已经被国内、国际指南采纳。促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）可促进体内造血干细胞增殖分化，从而改善外周血细胞水平，已经在初发SAA患者中展现出了良好的应用价值。鉴于不同TPO-RA作用靶点和效能并不完全一致，临床在为AA患者选择治疗药物时，应综合考虑药物的疗效、安全性以及患者的个体化特征，进而优化SAA的一线治疗。

造血干细胞移植和经典IST作为SAA一线治疗各具不同局限性

既往研究证实异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）和IST可为重型AA患者实现相似的生存率，然而，这两种治疗方式存在各自的局限性。具体而言，allo-HSCT可快速、彻底地恢复造血功能，但可导致20-40%的患者出现移植物抗宿主病（GVHD），另一方面，受到政策、经济等多方面因素，以及随着国内独生子女家庭逐渐增多，多数患者找不到同胞HLA全相合的供者。抗胸腺细胞球蛋白（ATG）/抗淋巴细胞球蛋白（ALG）联合环孢素的经典IST作为SAA一线治疗的直接副作用较少，但造血功能的恢复通常需要几个月时间，且常常反应不完全，约有30%的患者会出现复发或长期依赖环孢素维持其反应，导致机体处于长期免疫抑制状态，影响患者预后^1-3。

TPO-RA作用机制贴合重型AA治疗目标，“三明治”联合方案有望打破困局

鉴于TPO-RA在原发免疫性血小板减少症（ITP）治疗中取得的巨大成功，研究者们开始考虑将这种治疗策略引入AA的治疗中。ITP和AA存在相似的免疫病理机制，两者均涉及免疫系统异常对血液细胞的攻击和破坏。在ITP中，免疫系统主要攻击巨核细胞与血小板，导致巨核细胞生成血小板减少的同时血小板破坏增多；而在AA中，免疫系统主要攻击骨髓中的造血干细胞，导致全血细胞减少⁴。因此，针对这两种疾病的免疫异常特性，TPO-RA通过刺激造血干细胞和血小板生成来提供了一种潜在的治疗途径。既往研究证实，患者残存造血干/祖细胞数量和IST治疗疗效密切相关，患者残存造血干/祖细胞越多，IST治疗成功的概率就越大；残存造血细胞过少则治疗成功的概率明显减低⁵。基于此，不难理解在IST基础上结合TPO-RA，患者有机会获得更好的血液学反应。国外研究显示，SAA患者6个月治疗总反应率（ORR）在IST联合TPO-RA组中最高可达94％，完全反应（CR）率高达58％，远高于单用IST组⁶。

目前国内能获得的口服小分子TPO-RA包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕。其中海曲泊帕是我国首个获批重型再障适应证的TPO-RA；随后，艾曲泊帕在2023年获批了相同适应证；而阿伐曲泊帕在肝功能异常的重型再障患者中展现出了疗效，但尚未获批⁶。大多数重型患者依赖红细胞输注，导致继发性铁过载。相较于阿伐曲泊帕，艾曲泊帕和海曲泊帕螯合金属阳离子，进而可以减轻因长期输血依赖导致的铁过载，改善造血微环境。海曲泊帕II期研究的事后分析显示在治疗18周后，超半数（51.4%）的SAA患者铁蛋白较早期水平下降49%，在有血液学反应的患者中，75.0%患者铁蛋白水平下降。在24名铁过载患者中，有12人的铁蛋白水平较基线下降了51%，这一结果说明海曲泊帕具有强大且快速的铁螯合能力，可为SAA患者带来更多获益⁷。

海曲泊帕一线治疗重型再障为患者带来更深血液学反应，安全性更好

艾曲泊帕含典型联苯结构，代谢需要尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）和UGT1A3参与，可导致肝功能损害。海曲泊帕改变了联苯结构，增强了亲脂性和药效，减低了毒性。此外，临床前实验表明，海曲泊帕和艾曲泊帕刺激CD34⁺细胞增殖的EC50值分别为2.3 nmol/L和86.2nmol/L，这一结果提示海曲泊帕在刺激造血祖细胞增殖方面比艾曲泊帕更强效⁸。

图1.不同浓度海曲泊帕和艾曲泊帕对CD34⁺细胞增殖的促进作用

临床前的积极结果激发了研究人员开始探索海曲泊帕作为重型再障一线治疗的可行性。目前不同泊帕类药物之间的头对头数据较少，但值得关注的是，2023年ASH大会上，中国研究者公布了一项研究结果，首次对比评估了艾曲泊帕和海曲泊帕在SAA一线治疗中的疗效与安全性差异，为临床医师如何选择药物提供了重要参考依据⁹。

该研究显示，3个月时，海曲泊帕组34例（50.7%）达到血液学反应（HR），其中9例（13.4%）实现CR；艾曲泊帕组21例（50%）达到HR，其中5例（11.9%）实现CR，差异无统计学意义（P=0.973）。6个月时，海曲泊帕组和艾曲泊帕组的HR和CR同样无统计学意义差异。海曲泊帕组首次缓解的中位时间与艾曲泊帕组相似（3.7个月 vs 3.5个月，P=0.79）。总体而言，海曲泊帕和艾曲泊帕均具有良好的安全性，且没有患者因药物不良反应而停止治疗。但两组患者的主要肝功能指标在IST后3个月和6个月时均发生变化。其中，与治疗前相比，艾曲泊帕组3个月和6个月的间接胆红素水平均显著升高（P<0.001），而海曲泊帕组则未见显著升高。综合看来，在标准 IST 基础上加用海曲泊帕或艾曲泊帕都可获得更深、更快的血液学缓解，且海曲泊帕的肝脏安全性可能优于艾曲泊帕。

TPO-RA刺激残存造血细胞体内扩增，加速端粒缩短，其在AA治疗中的使用为人担忧的问题是是否会刺激残存造血细胞发生克隆演变。在一项评估阿伐曲泊帕一线治疗SAA的初步研究结果报告中，发现1例患者在3个月时进展为阵发性睡眠性血红蛋白尿¹⁰。而与之形成对比的是，海曲泊帕在中国初治SAA患者中开展的前瞻性研究显示，随访期间纳入的32例患者无任何并发症，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿和骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病。且该研究也证实相较于单纯IST，联合海曲泊帕可以显著提高SAA患者3个月和6个月时的完全缓解率（p＜0.05）¹¹。

图2.（A）治疗3个月时（B）治疗6个月时

IST和IST联合海曲泊帕治疗SAA的血液学反应差异

综合看来，目前我们的研究仍缺乏长期数据明确泊帕类药物与克隆演变风险之间的明确关系。2022版《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南》也指出应定期监测接受TPO-RA类患者的克隆造血发生情况¹²。

拓展阅读：

虽然TPO-RA治疗成人AA患者已经展现出了较好的疗效和耐受性，但是该类药物在儿童患者中的可行性仍处于探索阶段。2024EHA大会上，中国研究者将公布一项试点研究结果，评估了海曲泊帕在儿童AA人群中的安全性、药代动力学（PK）和初步疗效。本研究纳入21例不适合或拒绝移植的儿童AA患者（其中18名被诊断为SAA），并按年龄分层，接受为期6个月的海曲泊帕治疗。海曲泊帕给药剂量：1-5岁：起始剂量为0.15mg/kg/d，每周一次剂量上调，剂量梯度为0.2、0.25和0.3mg/kg/d；6-11岁：起始剂量为7.5mg/d，逐渐加量至10、12.5和15mg/d，12-17岁：剂量范围为7.5-15mg/d，遵循相同的每周递增方案。11名患者（52.4%）报告了与海曲泊帕相关的不良事件，其中转氨酶升高（33.3%）和胆红素水平增加（14.3%）是最常见的。只有一名患者（4.8%）经历了与海曲泊帕相关的3级不良事件。在3个月时可评估的18名患者中，15名患者（83.3%）达到了HR，8名患者（44.4%）达到了CR。1-5岁、6-11岁和12-17岁年龄组的HR率分别为80.0%、71.4%和100%，CR率分别为40.0%、42.9%和50.0%。

观点评述

AA发病机制复杂多样，涉及多种生物学过程，包括造血干细胞、造血微环境等自身异常以及机体自身T细胞活化免疫反应异常等。免疫抑制剂的应用，通过抑制自身T细胞活化，已经显著改善了重型AA患者的预后。近些年来，TPO-RA在我国AA领域发展非常迅速，TPO-RA通过直接刺激造血干/祖细胞，增强骨髓的造血功能，与IST联合的“三明治”方案覆盖了AA发病机制的多维度因素，为临床提供了治疗新思路和新希望。目前，IST联合TPO-RA一线治疗方案已经受到了指南的明确推荐，拓展了临床不适合移植的SAA患者的治疗选择，标志着治疗策略的重大进步。随着未来应用经验的不断积累，相信临床将会进一步细化TPO-RA应用于AA的治疗准则，明确具有不同疾病特征患者的最佳选择，此外，面对TPO-RA联合治疗疗效欠佳的SAA患者，未来仍需探寻更为广泛且全面的治疗方式。