图1.2017版共识中SAA的治疗选择
然而，尽管经典IST治疗后患者生存率得到极大改善，但因IST起效时间晚，造血功能常在治疗后3~4个月才开始恢复，长期贫血、粒细胞缺乏、血小板减少导致感染发生率增高，而患者也往往死于感染、出血等，这一困局促使研究者开始探索现有治疗方案的优化策略5。
日新月异：再生障碍性贫血迈入TPO-RA联合IST治疗三药时代
最先被探索应用于AA领域的TPO-RA是艾曲泊帕，国外研究数据显示，IST联合艾曲泊帕组将12个月治疗完全缓解（CR）率由33％提升至52％；首次治疗反应中位时间由8.8个月缩短至3个月。此外，研究还证实除年龄和疾病严重程度以外，是否联合应用TPO-RA是SAA 6个月治疗反应的独立影响因素7。
目前国内可及的TPO-RA包括海曲泊帕、艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、罗普司亭等，其中海曲泊帕在我国获批IST疗效不佳的成人SAA适应证，艾曲泊帕在国内获批既往经过IST缓解不充分的成人SAA患者，其他TPO-RA的临床研究均正在进行，目前多为探索性治疗。此外，艾曲泊帕和海曲泊帕均具有祛铁螯合作用，特别适合于伴有铁过载的AA患者8。
总的来说，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）被纳入一线治疗推荐是2022版《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南》最大的变化。指南明确指出对年龄≤40岁且有HLA相合同胞供者的SAA患者，如无活动性感染和出血，首选HLA相合同胞供者造血干细胞移植；而对无HLA相合同胞供者和年龄>40岁的患者首选免疫抑制治疗（IST）（ATG/ALG+CsA）联合TPO-RA和（或）其他促造血的治疗方案。这一变化正式宣告重型AA治疗已经迈入了“三明治”式联合治疗时代。
由于近年来研究者认识到NSAA预后相对较好，而TD-NSAA具有向SAA转化的高风险。基于此，如按照NSAA治疗可能因免疫抑制治疗不足等原因导致疗效欠佳，指南已经规范TD-NSAA应尽早按照SAA的治疗策略给予治疗。
图2.2022版指南中AA治疗路线图
2024年，一项回顾性研究分析了初治SAA患者接受p-ALG、CsA联合或不联合TPO-RA的疗效与安全性10。85例SAA患者被纳入该研究，接受了p-ALG联合CsA作为一线治疗，其中35人联合使用了TPO-RA，使用的TPO-RA包括艾曲泊帕（19例）、海曲泊帕（13例）和阿伐曲泊帕（3例）。长期生存分析显示，所有患者的5年OS率高达90.6%，相较于未联合TPO-RA组的患者，联合TPO-RA组患者的5年OS率和5年无失败生存率都更高。
图3.IST联合或不联合TPO-RA治疗SAA的生存预后
非重型AA既往相关临床研究和关注度不足，据研究统计，接近50%的TD-NSAA患者进展为SAA，而单用环孢素疗效不佳，故这类人群存在着未被满足的临床需求11。2023年EHA大会上，中国研究者公布了一项前瞻性注册研究，评估了海曲泊帕联合环孢素A（CsA）对TD-NSAA的疗效12。纳入的24例患者，每日服用海曲泊帕，剂量从初始的7.5mg/d，可逐渐增加到最大15mg/d。结果显示，海曲泊帕联合CsA治疗24周时，74%（14/19）的患者获得了至少一系的血液学应答。中位随访8.2个月，接受海曲泊帕联合CsA治疗的TD-NSAA患者总生存率为95%。4例（21%）患者发生药物性肝肾损伤，在剂量减少或停用后均缓解。总体来说，环孢素联合海曲泊帕可以提升TD-NSAA患者的全血细胞计数，并且整体安全性良好，提示未来在TD-NSAA中海曲泊帕值得进一步探索。
2023年ASH大会上公布了一项海曲泊帕联合环孢素治疗TD-NSAA的前瞻性研究结果。24例患者接受联合治疗方案，79名仅接受CsA的历史队列患者作为对照组13。结果显示，治疗24周时，海曲泊帕联合CsA组的总反应率为74%，CsA单药组为16%（OR：14.7，P<0.001）。海曲泊帕联合CsA组12周和48周的总反应率也显著高于CsA组(43%vs.8%，OR：9.1，P<0.001；85%vs.30%，OR：13.0，P=0.001)。海曲泊帕联合CsA组达到初始反应的中位时间为11.6周，显著短于CsA单药组（P<0.0001)。CsA单药组有34%患者转化为SAA，联合组仅为8%(P=0.018)。综合看来，海曲泊帕与CsA联合用药可提高TD-NSAA患者血液学反应的速率和强度，并降低其转化为SAA的风险。
观点评述
造血干细胞移植可以快速重建患者造血，是目前治疗重型AA最彻底的方法，但也存在诸多局限性，例如移植同胞供者难寻，移植相关的并发症，年轻患者移植后的生育问题等等。经典IST两药方案虽然明显提高了不适合移植患者的生存率，但复发率高、起效时间慢等问题提示其具有进一步优化的空间，“三明治”式TPO-RA联合IST治疗方案显示出良好的应用前景，成为当下的研究热点，也逐步得到了临床指南的认可，未来应当按照最新指南加强我国临床治疗的规范性。然而，以海曲泊帕、艾曲泊帕为代表的TPO-RA应用于AA治疗仍处于研究起步阶段，研究者需要进一步探索其最佳治疗时间、剂量、长期疗效以及一种TPO-RA治疗失败后转换另一种TPO-RA治疗的可行性，以防止疾病复发，最终实现长期管理目标，改善我国AA患者健康生活质量。
参考文献：
13.Wenrui Yang, et al. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 2721.
