输血依赖型非重型再生障碍性贫血（TD-NSAA）进展风险较高，且进展后患者预后更差、治疗费用高昂。目前，我国TD-NSAA患者常用的疗法为免疫抑制治疗（IST），然而其疗效、安全性均较为有限，长期来看疾病复发率、进展率、不良反应发生率均较高。鉴于TD-NSAA的治疗面临上述问题，因此《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》建议将促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）与IST联合，作为不适合移植的TD-NSAA患者的首选治疗方案。近年来也有多项研究表明，以海曲泊帕为代表的TPO-RA可降低TD-NSAA的进展风险。本文分析了TD-NSAA的疾病进展和治疗现状，旨在为海曲泊帕的应用提供参考，助力患者控制病情。
TD-NSAA进展风险高、进展后疾病负担沉重
TD-NSAA患者疾病进展至重型再生障碍性贫血（SAA）的比例较高，中国东方贫血协作组（CECGA）注册的一项研究显示，在中位时间达24月的随访中，有46%的TD-NSAA患者疾病进展至SAA1。此外，TD-NSAA患者因体内出现铁利用障碍以及存在输血依赖极易发生铁过载2，又显著提高疾病进展的风险1。除进展至SAA之外，TD-NSAA还可进展为阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、髓系肿瘤例如骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML），一项国际性研究表明随访15年时NSAA进展至PNH的比例达13.2%，随访（中位时间48个月，范围【6-278】个月）结束时NSAA进展至髓系肿瘤的比例达12.2%3。
有研究揭示了再生障碍性贫血（AA）进展的机制。在AA的发病阶段，诱发事件（例如病毒入侵，或者使用药物）激起异常免疫反应，细胞毒性T细胞寡克隆扩增，破坏造血干细胞。在AA的恢复阶段，造血干细胞移植（HSCT）或IST杀灭或抑制异常T细胞克隆，患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。在AA的复发阶段，免疫反应再次出现，患者表现出全血细胞减少症，或因遭受免疫压力而耗竭的干细胞区选择出异常造血克隆而表现出阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）（见图1）4。
图1. 随着AA进展，造血干细胞受到异常免疫影响发生异常造血若TD-NSAA进展至SAA，则患者生存率显著下降。有研究对比了NSAA、SAA、极重型再生障碍性贫血（VSAA）患者的2年总生存（OS）率，结果显示与NSAA患者相比，SAA、VSAA患者的2年OS率显著降低（NSAA：65.5%，SAA：49.3%，VSAA：20.1%，p<0.001）5。在SAA的治疗费用方面，35~50岁SAA患者若分别接受30年IST或造血干细胞移植（HSCT）治疗，相应治疗费用可分别高达114万、166万6。
拓展阅读：
2018年发表的一篇综述详细阐述了AA患者并发PNH和髓系肿瘤的机制。AA并发PNH的患者携带突变的PIGA基因，其造血干细胞、祖细胞表面的糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白例如CD55和CD59表达不足，导致细胞更易发生补体介导的溶血作用。此外，多达1/3的AA患者体内可出现髓系白血病相关常见突变例如DNMT3A和ASXL1突变，且这些突变可随着病程的增加而增加，并加快AA进展至髓系肿瘤的速度、缩短患者生存期、降低IST的疗效。同时，IST抑制患者体内免疫系统对异常克隆做出的反应，进一步促进髓系肿瘤的发展6。由此可见TD-NSAA易进展至其他血液学疾病，因此临床医生应在TD-NSAA出现早期即对疾病进行干预，以延缓疾病进展、延长患者生存期。TD-NSAA常用疗法IST复发、进展风险高，临床亟需更有效的治疗方案目前我国有93.8%的TD-NSAA患者均接受IST8，然而其疗效、安全性尚待提高。多项研究结果显示，NSAA患者接受环孢素（CsA）±其他药物治疗，出现复发、进展至SAA/VSAA、进展至PNH/髓系肿瘤的患者比例分别为36.6%（随访10年）9、6.3%（随访14.5个月）10、19.6%（中位随访时间48个月，范围【6-278】个月）3。上述研究结果表明，尽管IST是TD-NSAA治疗的主流方案，但其有效性不够理想，临床医生需亟需其他方法延缓TD-NSAA的复发和进展。TPO-RA海曲泊帕用于TD-NSAA患者有效降低疾病复发和进展风险针对TD-NSAA治疗所面临的困境，中华医学会发布《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》，推荐对不适合HSCT的TD-NSAA患者首选IST+TPO-RA和（或）其他促造血的治疗方案（见图2）11。图2. AA治疗路线图
目前国内仅有2种TPO-RA艾曲泊帕、海曲泊帕获批用于AA的治疗12,13。与艾曲泊帕相比，海曲泊帕进行了改构升级，其药理学作用更强、毒性更弱14。基于此，若干项研究探索了海曲泊帕联合IST在延缓TD-NSAA进展中的作用。
2023年发表于美国血液学会（ASH）年会的一篇摘要纳入28例TD-NSAA患者，予以海曲泊帕+CsA治疗，并将其与仅接受CsA治疗、基线特征相似的历史队列（n=30）进行对比。6个月时，与历史队列相比，海曲泊帕联合队列的复发比例显著降低23%（26.6% vs. 3.6%，p=0.038）。两组不良反应发生率相当15。另一篇同样发表于2023年ASH年会的摘要纳入24例接受海曲泊帕+CsA治疗的TD-NSAA患者，并与仅接受CsA治疗（n=79）的历史队列相比较。海曲泊帕联合队列中位随访时间更长（49周 vs. 34周），然而海曲泊帕联合队列疾病进展至SAA的患者比例显著降低26%（8% vs. 34%，p=0.018）。海曲泊帕联合队列治疗期间仅1例（4.2%）患者出现≥3级不良反应16。TD-NSAA进展至SAA的患者比例较高，进展至PNH或髓系肿瘤的长期风险也不容忽视，且疾病进展后患者生存期缩短、经济负担沉重。因此临床医生需及早对TD-NSAA患者进行干预，降低疾病复发、进展风险，以改善患者预后并减轻患者经济负担。
我国针对AA患者开展的多中心研究结果表明，TD-NSAA患者使用最多的方案为IST和支持治疗，而在支持治疗中又以输血的使用率最高。IST疗效有待提高，输血受到诸多限制且可造成铁过载增加疾病进展风险。考虑到AA的进展与患者体内的免疫压力或者携带的基因突变相关，因此未来的研究可考虑继续探索AA进展的病理生理学机制以研发新型药物、或对携带突变基因的患者进行基因治疗，或许可改善TD-NSAA的治疗现状。
在TD-NSAA的各种治疗方案中，IST的作用机制为抑制患者体内异常的免疫反应从而减弱其对正常造血功能的影响，而TPO-RA的主要作用机制为激活造血相关通路促进血细胞增殖与分化。二者联用可取得比IST单用更好的疗效。值得注意的是，目前有研究表明TPO-RA或具有一定的免疫抑制作用17，因此未来可对TPO-RA在促造血作用之外的其他机制进行探索，尽量减少IST的使用，提高治疗的安全性和经济性。
参考文献：
1.Zhang Y, He Y, Wang S, et al. Transfusion-dependent non-severe aplastic anemia: characteristics and outcomes in the clinic. Front Immunol. 2023 Jul 11;14:1197982.2.金朋,施均,李星鑫,等. 再生障碍性贫血患者铁代谢异常及铁过载状况研究[J]. 中华血液学杂志,2013,34(10):877-882.3.Fattizzo B, Gurnari C, Cassanello G, et al. Deciphering treatment patterns in non-severe/moderate aplastic anemia: an international observational study. Leukemia. 2023 Dec;37(12):2479-2485.4.Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006 Oct 15;108(8):2509-19.5.Norasetthada L, Wongkhantee S, Chaipokam J, et al. Adult aplastic anemia in Thailand: incidence and treatment outcome from a prospective nationwide population-based study. Ann Hematol. 2021 Oct;100(10):2443-2452.6.Zhang MX, Wang Q, Wang XQ. Hematopoietic Stem-Cell Transplantation versus Immunosuppressive Therapy in Patients with Adult Acquired Severe Aplastic Anemia: A Cost-Effectiveness Analysis. Int J Gen Med. 2021 Jul 15;14:3529-3537.7.Schoettler ML, Nathan DG. The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia: Current Concepts Revisited. Hematol Oncol Clin North Am. 2018 Aug;32(4):581-594.8.Zhu XF, He HL, Wang SQ, et al. Current Treatment Patterns of Aplastic Anemia in China: A Prospective Cohort Registry Study. Acta Haematol. 2019;142(3):162-170.9.Jalaeikhoo H, Khajeh-Mehrizi A. Immunosuppressive therapy in patients with aplastic anemia: a single-center retrospective study. PLoS One. 2015 May 13;10(5):e0126925.10.苏雁,吴润晖,郑杰,等. 环孢素A治疗126例儿童非重型再生障碍性贫血疗效分析[J]. 临床儿科杂志,2015,33(5):413-416.11.中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）[J]. 中华血液学杂志,2022,43(11):881-888.14.Syed YY. Hetrombopag: First Approval. Drugs. 2021 Sep;81(13):1581-1585.15.ASH 2023. Abstrac No 5005.16.ASH 2023. Abstrac No 1343.17.Wang L, Wang H, Zhu M, et al. Platelet-derived TGF-β1 induces functional reprogramming of myeloid-derived suppressor cells in immune thrombocytopenia. Blood. 2024 Jul 4;144(1):99-112.
