2022年，中国医学会推出的再生障碍性贫血指南已经明确推荐一线不适合HLA相合同胞供者造血干细胞移植的重型再生障碍性贫血（SAA）患者，可以选择免疫抑制治疗（IST）联合血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的方案，这一变革无疑是近年来AA治疗领域向前迈出的一大步。随着一线应用TPO-RA患者比例的增多，SAA同样也面临着TPO-RA难治的问题，而该类人群治疗选择有限。不同TPO-RA药物在作用靶点、体内代谢及升血小板效能方面存在差异，激发了研究者探索转换治疗在治疗效果欠佳的SAA患者中的可行性，目前也已经收获了初步的循证数据，进一步指导临床为患者提供个体化治疗。TPO-RA转换治疗模式提供可靠后线保障
毋庸置疑地是，TPO-RA的应用已经彻底改变了原发免疫性血小板减少症（ITP）患者的治疗范式，为患者提供了更高效、安全的治疗选择，然而，仍有部分患者TPO-RA治疗后无效或不能耐受其不良反应。在实际管理中，TPO-RA转换应用正成为一种越来越常见的治疗策略。现有研究表明，由于各种原因，包括缺乏疗效、患者偏好或不良事件时，转换TPO-RA的ITP患者仍能获得60％的血小板应答1。
2024年6月，中国研究者对海曲泊帕的随机对照III期研究开展了事后分析，旨在评估海曲泊帕转换治疗的可行性2。完成14周艾曲泊帕并改用海曲泊帕的63名患者被纳入该项研究，结果显示，转换前血小板计数低于30 × 109/L的12名患者中，有8名（66.7%）在转换后获得了血小板反应；在转换前血小板计数处于30 × 109/L~50 × 109/L之间的9名患者中，有8名（88.9%）在转换后获得了血小板反应。安全性分析显示，在艾曲泊帕治疗期间，50.8%患者经历了治疗相关不良事件，而在海曲泊帕治疗期间该事件比例为31.7%。值得注意的是，接受海曲泊帕治疗的患者没有发生任何严重不良反应。综合来看，从艾曲泊帕转换为海曲泊帕兼具良好疗效与安全性，为患者提供了可靠的后线治疗选择。
表1.接受海曲泊帕和艾曲泊帕治疗期间的轻~重度不良反应情况ITP和AA具有相似的病理机制，两者均涉及免疫系统异常对血液细胞的攻击和破坏。随着TPO-RA一线应用于AA的临床试验获得成功，采用IST联合TPO-RA方案的SAA病例增多，TPO-RA难治性AA逐渐成为治疗的新挑战。法国再生障碍性贫血参考中心发表的一项报告显示，在临床实践中，约42%的SAA患者由于疗效不佳或副作用而停止使用艾曲泊帕，如此高的患者比例也再次说明了在SAA中推进转换治疗相关试验的必要性3。早期的回顾性研究探索了艾曲泊帕转换为罗普司亭的疗效与安全性4。10名艾曲泊帕治疗无效的难治性SAA患者转换为每周20μg/kg罗普司亭治疗3个月后，有7名（70%）实现了血液学反应，且没有患者在接受罗普司亭治疗期间出现血小板计数波动。这一结果初步证实TPO-RA转换治疗不存在交叉耐药性，安全性良好。
表2.由艾曲泊帕转换为罗普司亭的治疗结果
2022版的《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南》和2023版的《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识》一致认可一种TPO-RA治疗无效或不耐受时更换或序贯其他TPO-RA治疗可能使患者获益1,5。目前国内上市的TPO-RA中仅海曲泊帕和艾曲泊帕获批难治成人SAA适应证，其他TPO-RA目前尚处在探索性应用阶段。海曲泊帕与艾曲泊帕具有相似的作用机制，但值得注意的是，研究者证实海曲泊帕的药效学强度大约是艾曲泊帕的30倍，且其在增加健康个体血小板计数方面的效力至少是后者的5倍6,7。临床研究结果同样进一步验证了海曲泊帕的良好疗效，II期研究结果显示，对IST反应不佳且不适合或不愿意移植的SAA患者接受海曲泊帕后，可实现接近50%的血液学反应8。此外，药物安全性是TPO-RA转换治疗的另一大考虑因素，对于不同疾病特征的患者应该个体化考虑治疗选择。2023年的ASH大会上，研究者公布了比较艾曲泊帕和海曲泊帕治疗SAA的有效性和安全性的研究，结果显示，无论是3个月、6个月时的血液学反应率、完全缓解率还是起效时间，艾曲泊帕和海曲泊帕均取得了相似的疗效。安全性方面，使用艾曲泊帕的患者在3个月和6个月时间接胆红素水平显著升高，而海曲泊帕组未显著升高，提示海曲泊帕具有更好的肝脏安全性9。结合海曲泊帕在ITP患者中转换治疗的成功经验以及其在SAA患者中的优异疗效，相信在未来，海曲泊帕可能成为既往接受过其他TPO-RA的SAA患者的另一种可靠的转换治疗选择。2024年EHA大会上，中国研究者公布了一项多中心、前瞻性、注册登记研究结果，旨在评估艾曲泊帕转换阿伐曲泊帕的有效性和安全性10。该研究纳入20例艾曲泊帕联合IST不耐受或难治的SAA患者，其中8例艾曲泊帕疗效不佳，6例肾损伤，9例肝损伤（2例同时合并肾损伤）。转换阿伐曲泊帕治疗后，17例（85%）获得血液学三系反应，其中实现完全缓解患者3例（15%），良好部分缓解4例（20%），部分缓解10例（50%）；至应答的中位时间1.7个月。9例（50%）患者脱离输血。相较于转换前，阿伐曲泊帕治疗后显著提升中性粒细胞计数（0.8 × 109/L vs. 2.2 × 109/L，p=0.0003）、血红蛋白（59 g/L vs. 98 g/L，p=0.0002）、血小板计数(11 × 109/L vs. 39 × 109/L，p=0.0008)、网织红细胞比率（1.7% vs. 3.4%，p=0.036）、红细胞计数（1.06 × 1012/L vs. 2.97 × 1012/L，p=0.001）。这项研究结果的公布进一步支持了不同安全性特征TPO-RA之间的转换治疗策略。随着研究者对AA病理机制的深入了解，临床开始广泛应用IST联合TPO-RA的三药免疫抑制治疗，这一变革促使SAA患者更多、更快、更好地获得了血液学反应。然而，TPO-RA转换治疗在AA领域尚处在研究早期阶段，就目前的临床经验来看，TPO-RA不耐受患者可依据药物安全性特征在同类制剂中相互转换，此外，难治性SAA患者的药物转换更应参照其相应的药效学强度、经济学及安全性特征，无论是药效学强度、安全性特征，还是费用方面，海曲泊帕均是一个较好的转换治疗选择。但是这一策略存在许多尚待解决的问题，未来仍需要开展更多大样本、前瞻性的研究去探索转换治疗的最佳时机、不同TPO-RA的应用顺序，方可为SAA患者提供更为精准的治疗策略。撰文：
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参考文献：
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