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周虎教授：老年共病SAA患者治疗困局该如何突破？——海曲泊帕脱颖而出，开启安全多效升板之路

周虎李梦娟发布于 2024-09-06 15:11

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作者导语

再生障碍性贫血（AA）是一种以全血细胞减少及骨髓造血功能衰竭为特征的血液系统疾病，老年AA约占全部AA的1/3。鉴于年龄增加与移植相关死亡率上升密切相关，故免疫抑制治疗（IST）是老年SAA患者的主要选择。相较于年轻患者，老年患者的治疗策略需综合考虑更多因素，包括毒副作用、合并症、患者意愿等多方因素。近年来，随着促血小板生成受体激动剂（TPO-RA）在AA治疗领域逐步积累循证，其联合IST治疗的模式已经得到了指南与临床医师的认可。TPO-RA高效、安全的药物特征奠定其可以成为老年SAA患者的合适治疗药物，然而，不同TPO-RA之间也存在作用效能、安全特性等方面的差异，了解这些差异是临床医师平衡老年SAA治疗获益与风险的基础。

老年SAA疾病负担沉重，IST仍是治疗基石

老年AA具有发病率高、感染及出血风险大、生存期短等临床特点。欧洲血液及骨髓移植工作组分析了23年中来自56个中心的810例AA患者，其中年龄≥60岁的患者127例，5年OS率仅50%，且该研究显示年龄≥60岁患者的死亡相对风险是20~49岁年龄组患者的2.57倍¹。此外，与年轻患者相比，老年患者往往具有更重的共病负担。一项回顾性研究显示，老年SAA患者中至少有一种共病的患者比例显著高于年轻患者（81% vs 39%，p≤0.0001）²。具体而言，相较于年轻患者，老年SAA患者明显更常有实体恶性肿瘤、高血压、心律失常、糖尿病和高脂血症病史。

表1.年轻和老年SAA患者的共病情况

尽管近年来造血干细胞移植技术发展迅速，但是对于SAA来说，绝大多数专家认可年龄仍然是限制患者接受该治疗手段的主要原因。HLA相合同胞供者造血干细胞移植治疗SAA的10年OS率在1～20岁组高达86％，21～40岁组可达76％，而≥40岁组仅为55％，且无论预处理方案或支持治疗如何改善，5年OS率在40岁以上人群组均无显著改善（2001－2009年为61％，2010－2015年为58％）³。正是在这些循证证据的支持下，2022年的指南明确指出对无HLA相合同胞供者和年龄>40岁的患者首选IST（ATG/ALG+CsA）联合TPO-RA和（或）其他促造血的治疗方案⁴。

2024年，有研究者开展了一项回顾性研究，分析了两项前瞻性临床试验的数据，旨在评估IST（ATG+CsA±TPO-RA）治疗老年SAA患者的安全性与长期结果²。结果显示，老年患者（≥60岁）与年轻患者（＜60岁）接受IST治疗后，严重不良反应发生率、ICU住院频率和住院时长均未显示差异。尽管老年患者发生与IST相关心脏事件的频率较高，但没有一例导致死亡，这一结果提示对于具有心脏病史的老年SAA患者，临床医师应仔细评估治疗获益与风险。从疗效数据来看，老年SAA患者和年轻SAA患者的总体反应率和完全反应率相似（73% vs 72%；29% vs 26%），中位随访期间，对IST有反应的老年患者与年轻患者的总生存率也相似（96%和96%）。综合来看，这一循证进一步支持IST作为老年SAA患者的一线治疗。

图1.对IST治疗有反应的老年和年轻SAA患者的生存曲线

海曲泊帕提供更安全、高效的升板选择，贴合老年SAA患者治疗需求

对于老年AA患者，理想的治疗方案满足毒性最小、治疗方式最便捷及治疗反应最快产生。标准的免疫抑制治疗（IST）方案是抗胸腺细胞球蛋白（ATG）+环孢素（CsA），限制其疗效最主要的因素是患者残存造血干/祖细胞过少。近年来，大量研究证实促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）与ATG及CsA组成三药方案可使SAA患者更多、更快、更好地获得血液学反应，而不良反应未有明显增加，为老年SAA的治疗变革奠定了基础⁵。

事实上，不同TPO-RA药物在体内代谢及升血小板效能方面存在差异，唯有深入了解此类药物的分子特征，才能为老年SAA患者作出最佳的个体化治疗选择。目前国内获批上市的小分子口服TPO-RA有三种：艾曲泊帕、海曲泊帕及阿伐曲泊帕，从适应症角度来看，前两者已获批用于治疗难治性SAA，而阿伐曲泊帕仅有小样本循证，暂未获批相关适应症。值得注意的是，如下表所示海曲泊帕主要通过多种葡萄糖醛酸基转移酶代谢⁶。CYP酶是体内与药物代谢相关的重要酶系，90%药物的经CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2等代谢⁷。而药物之间的药物互相作用（DDI）通常因具有相同的酶代谢系统或者因同一转运系统的底物之间可能产生的竞争导致⁸。

表2.口服TPO-RA药代动力学特点

DDI可能降低疗效或增加药物毒性，老年患者多种药物合用情况多见，再加上老年相关的药代动力学和药效学变化，DDI暴露风险随之增加。所以避免具有潜在临床意义的DDI，对于减少老年患者药物不良反应、优化药物治疗效果意义重大⁹。综合来看，海曲泊帕不经CYP酶代谢，DDI风险相对更低，更适合共病负担重的老年SAA患者。

在海曲泊帕的II期研究中，研究者评估了海曲泊帕在标准一线IST难治SAA患者中的有效性和安全性¹⁰。对标准一线IST无效的SAA患者口服海曲泊帕，初始剂量为7.5mg每日一次，最多为15mg每日一次，共52周。共纳入55例SAA患者，基线分析显示，患者的中位年龄为40岁，年龄范围为19~65岁。结果显示，治疗第18周时23例（41.8%）获得血液学应答，治疗第24周时24例（43.6%）获得血液学应答；33例受试者继续接受海曲泊帕治疗至第52周，27例（49.1%）获得血液学应答。海曲泊帕给药后，初始血液学反应的中位时间为7.9周。在疗效预测分析中，血液学反应与年龄无关。

虽然近年来TPO-RA头对头之间的研究较少，但2023年ASH上报道的一项回顾性研究比较了海曲泊帕和艾曲泊帕作为SAA一线治疗结果的差异¹¹。结果显示，海曲泊帕和艾曲泊帕组在3个月和6个月时的血液学反应和完全反应方面实现了相似的疗效，但是使用艾曲泊帕的患者在3个月和6个月时间接胆红素水平显著升高（P<0.001），而海曲泊帕组未显著升高，提示海曲泊帕组的肝脏安全性可能更优。综合来看，海曲泊帕可能是老年SAA患者安全、高效升板的更优选择。

拓展阅读：

2018年，法国再生障碍性贫血参考中心开展了一项回顾性研究，该研究评估了不适合ATG或移植的老年SAA患者接受艾曲泊帕的有效性及安全性¹²。在开始艾曲泊帕治疗之前，所有患者都存在输血依赖性。纳入的11例患者的年龄范围为60.9~77.5岁。在艾曲泊帕治疗后，36%患者无需输血，64%患者在至少一个谱系中观察到反应。这一结果提示老年SAA患者可以从TPO-RA的治疗中获益。海曲泊帕是二代小分子、非肽类TPO-RA，在艾曲泊帕的基础上改构了联苯结构，增强了亲脂性和药效，减低了毒性。海曲泊帕高效、低毒的特性均说明其同样可以在老年SAA患者中的临床应用中进一步探索。

观点评述

相较于年轻患者，老年SAA患者基础身体状况差、合并疾病多，故治疗难度更大。在临床实践中，医师往往会出于对患者耐受性的考量选择相对保守的药物，然而往往疗效不佳，因此临床迫切需要更为高效、安全的治疗药物。海曲泊帕具有独特的药理学特征，在实现高效升板的同时，能够保障更低的药物互相作用风险以及更优的安全性，其疗效也已经在初治及难治性SAA患者中被多项研究充分证实，在老年患者中的应用前景广阔。相信在未来，随着研究者进一步开展前瞻性研究，会为老年SAA的治疗选择提供更多循证依据，使得老年患者的治疗向个体化、精准化发展，最终提高生存率及生存质量。

撰文：