海曲泊帕是我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），能显著促进巨核细胞的增殖和分化。相对于第一代TPO-RA，海曲泊帕具有同等的疗效和更低的药物不良反应。海曲泊帕在重型再生障碍性贫血（SAA）中的II期临床试验取得了预期的研究结果，2021年6月，该药物获得国家药监局批准用于对免疫抑制治疗疗效不佳的SAA成人患者。近年来，研究者逐步开展了相关真实世界研究，进一步验证了临床实践中海曲泊帕治疗SAA的疗效与安全性。真实世界与临床研究互补，为其提供坚实的循证基础
毫无疑问，临床研究，尤其是RCT研究是医疗干预措施评价的客观标准。然而，临床研究需要控制诸多影响评价的因素，与现实世界的环境不同。因此，近年来研究领域范式正在经历转变，即鼓励研究者开展更多真实世界研究。一方面，真实世界研究纳入的人群样本量更大，更复杂，研究结果的外部真实性相对更好；更重要的是，该类型研究可以提供在真实环境下长期用药的疗效与安全性。但其局限性在于容易存在较多的偏倚和混杂，数据质量有待评价，研究结论可能存在挑战。虽然两者具有很大差异，但并不是对立关系，而是互补与承启关系。专家往往在临床研究的基础上整合各类信息来制定相应的治疗指南，从而使新的临床干预措施得以真正用于临床，但指南仅是一种推荐，它告诉医生哪些应该做或可以做，而不是必须做，所以在临床实践中指南有时并不能替代临床经验。所以，就需要真实世界研究作为有效补充，能够用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值，使临床研究的结论回归真实世界1。综合看来，药物如若能够得到临床研究和真实世界研究的双重验证，则能提供更为全面和可靠的证据基础。
关键II期研究证实，海曲泊帕治疗难治性SAA可实现近50%血液学应答对于无法接受造血干细胞移植且免疫抑制治疗（IST）无效的SAA患者，临床尚未形成治疗共识，只能成分血输注和抗感染治疗来对症支持治疗，往往只能在短期内缓解特定症状。然而TPO-RA的应用打破了这一困局，既往研究证实，艾曲泊帕治疗难治性SAA的血液学应答率达40%2。海曲泊帕作为新一代小分子TPO-RA，是在艾曲泊帕的基础上改造了两个基团，使得其与TPO受体结合更佳，最大半效浓度更低，因此其安全性要高于艾曲泊帕3。在一项海曲泊帕治疗IST反应不佳SAA患者的多中心、单臂、开放Ⅱ期临床研究中，55例对IST反应不佳且不适合或不愿意移植的SAA患者接受海曲泊帕（起始剂量7.5 mg）治疗，当血小板计数较基线增加<20×109/L时，每2周海曲泊帕剂量递增2.5mg，1次/d，最多增至15mg，共52周2。结果显示，治疗第18周时23例（41.8%）获得血液学应答，治疗第24周时24例（43.6%）获得血液学应答；33例受试者继续接受海曲泊帕治疗至第52周，27例（49.1%）获得血液学应答。初始应答中位时间为7.9周，83.9%的受试者显示出持续缓解。由于复发患者少，故中位缓解时间尚未达到，12个月无复发生存率为82.2%。
图1.在第18周、24周和52周时出现单系、双系和三系血液学反应的患者数量
安全性分析显示，海曲泊帕耐受性良好。98.2%的患者报告了不良事件，其中大多数（67.3%）为1-2级，可以在停止给药或对症治疗后缓解。15名（27.3%）患者报告了严重不良事件，但大多数与SAA本身引起的出血或感染有关，只有一例便秘判定与海曲泊帕有关。8名（14.5%）患者观察到与治疗相关的转氨酶水平升高，其中大多数为1-2级。在接受海曲泊帕治疗18周后，2名（3.6%）患者在随访中发现了克隆性细胞遗传学演变：一名患者为7号染色体缺失，另一名患者为8号染色体增加。
表1.海曲泊帕治疗难治性SAA的安全性
综合整个研究结果来看，海曲泊帕对IST难治性的SAA患者显示出良好的疗效和持久的血液学反应，长期使用具有良好的耐受性。
真实世界研究再添循证，海曲泊帕一线治疗SAA起效更快、疗效更佳AA患者体内残存造血干祖细胞越多，IST治疗成功的概率就越大，在IST基础上加用TPO-RA可提高血液学反应的比率，帮助患者更快、更好地获得血液学反应。基于此，中国研究者开始探索在SAA一线治疗中应用海曲泊帕的可行性。研究者开展了一项前瞻性试点研究，纳入32例使用抗人T淋巴细胞猪免疫球蛋白（p-ATG）、环孢素和海曲泊帕治疗的SAA患者，96例单独使用p-ATG和环孢霉素治疗的SAA患者作为对照组4。总的来说，在3个月时，接受海曲泊帕治疗的SAA患者实现完全缓解（CR）的比例显著更高（21.9% vs 5.2%，P=0.005）。6个月时，海曲泊帕治疗组实现CR的患者比例仍然显著更高（34.4% vs 14.6%，P=0.015）。而海曲泊帕组和对照组在6个月时的总反应率分别为68.7%和50.0%。此外，研究者分析药物起效时间发现，海曲泊帕组实现首次血液学反应及完全缓解的中位时间，均显著短于对照组（首次血液学反应：56天 vs 77天，P=0.000；完全缓解：96天 vs 214天，P=0.019）。
图2.海曲泊帕组和对照组实现血首次液学反应和完全缓解的中位时间
海曲泊帕耐受性良好，没有患者因其副作用而停止治疗。海曲泊帕在5例患者中逐渐减少，并在8例患者中维持在15mg的剂量。2例完全缓解患者逐渐开始减少海曲泊帕，停用后血小板计数下降至<100×109/L。尽管如此，在重新以7.5mg剂量开始治疗后，他们还是重新达到了CR。治疗及随访期间未发生溶血性阵发性夜间血红蛋白尿和骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病等恶性克隆演变情况。拓展阅读：
2024年7月，中国研究者开展了一项回顾性研究，探索了SAA患者经环孢素联合海曲泊帕治疗的改善效果5。选择2021年11 月—2023年11月九江市第一人民医院收治的70例SAA患者，使用随机数字表法将患者分为对照组（环孢素，n=35）和观察组（环孢素和海曲泊帕，n=35）。结果显示，观察组治疗总有效率（97.14%）高于对照组（82.86%），差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后，观察组 C反应蛋白、白细胞介素-2和肿瘤坏死因子-α相较于对照组均更低（P<0.05），此外，观察组血红蛋白、白细胞计数和血小板计数均相较于对照组更高（P<0.05）。而在不良反应方面，发生率在两组之间没有统计学差异。综上所述，SAA患者采取环孢素联合海曲泊帕治疗可改善临床症状、炎性因子及外周血象指标，且安全性较高。
TPO-RA是近30年来SAA治疗的最大亮点，从机制角度来看，TPO-RA可以通过激活JAK/STAT以及MAPK通路来促进造血干/祖细胞及巨核细胞的分化、增殖，直接刺激造血干细胞诱导AA患者的三系反应以恢复血细胞生成，此外，TPO-RA已被证实存在免疫调节作用有利于造血微环境的恢复。无论是临床研究亦或是真实世界研究，海曲泊帕均被证实可快速、有效地实现血液学反应，且安全耐受，在SAA的治疗中显示出了广阔的应用前景。海曲泊帕在SAA的临床应用中同样存在尚待解决的问题，比如最佳的减停时机、方法以及长期克隆演变风险。期望在未来，随着更多大样本、长期随访研究结果的公布，为医生提供更多安全有效使用海曲泊帕的临床实践启示。
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参考文献：
2.Peng G, et al. Ther Adv Hematol. 2022 Mar 30;13:20406207221085197.3.傅晨,等.基础医学与临床,2024,44(5):719-7234.Yang W, et al. Exp Hematol Oncol. 2023 Feb 1;12(1):16.5.李金凤.等.中国医学创新,2024,21(19):119-122.
