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周虎教授：人群扩展——探索海曲泊帕联合IST在TD-NSAA治疗中的潜在价值

周虎李梦娟发布于 2024-09-02 16:13

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作者导语

再生障碍性贫血（AA）是一种骨髓造血衰竭（BMF）综合征，主要表现为骨髓造血功能低下、全血细胞减少、贫血、出血和感染。其中，输血依赖型非重型AA（TD-NSAA）作为最常见的AA类型，疾病进展风险较高，且进展后并发症风险增加，导致患者预后较差。目前免疫抑制治疗（IST）和支持治疗的有效性尚不够理想，且可能引起感染、铁过载等安全性问题，临床仍需探索更优的治疗方案。新版AA中国指南已明确将IST联合血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）作为无人类白细胞抗原（HLA）相合同胞供者和>40岁AA患者的首选治疗方案。海曲泊帕作为临床常用的TPO-RA，已获批用于重型AA（SAA）的治疗。同时，越来越多的研究表明，海曲泊帕也可有效提高TD-NSAA患者的应答率、降低疾病复发风险和进展风险。基于此，本文对TD-NSAA的疾病负担及治疗现状展开分析，旨在为海曲泊帕在TD-NSAA治疗中的使用提供参考。

TD-NSAA患者生活质量显著降低、预后较差，且面临沉重经济负担

我国AA患者疾病负担沉重，发病率约是西方国家的2~3倍（7.4例/百万 vs. 2-3例/百万）¹。据不完全统计，非重型AA（NSAA）占据所有AA的70%-80%，其中TD-NSAA患者占50%左右²。TD-NSAA患者由于平均每8周需至少1次成分输血，且输血依赖持续时间≥4个月³，给患者造成诸多不良影响。首先，与正常人相比，TD-NSAA患者各方面的生活质量显著降低⁴。同时，由于长期输血，TD-NSAA患者铁过载发生率高，造成患者疾病进展风险显著增加⁵，缩短生存周期⁶，给患者带来沉重的经济负担⁷。此外，AA进展过程中，患者体内造血干细胞由于受到异常免疫的影响，导致造血功能出现异常，使得血液系统并发症发生风险增加⁸。

拓展阅读：

关于AA的发病机制，目前认为T细胞异常活化、功能性亢进造成骨髓损伤是原发性获得性AA的主要发病机制。新近研究显示辅助性T细胞亚群Th1/Th2分化偏移、调节性T细胞（Treg）及自然杀伤细胞（NK细胞）调节功能不足、Th17、树突状细胞（DC细胞）以及巨噬细胞等功能异常甚至某些遗传背景都参与了AA发病⁴。以上发病机制提示AA的治疗可从减少骨髓损伤入手，抑制异常的免疫反应，达到缓解病情的目的。

TD-NSAA的常见疗法有效性、安全性不够理想或临床应用受限

中国一项22个中心参与的前瞻性队列研究表明，目前我国TD-NSAA患者接受比例最高的疗法为IST（93.8%）和支持治疗（81.3%）。IST方案中，>90%的方案均含环孢素（CsA）。而在支持治疗中，接受输血的患者比例最高，达94.7%⁹。然而支持治疗仅能帮助小部分患者获得部分缓解¹⁰，且还可导致铁过载等并发症及输血相关不良反应^4,10。

目前HSCT仍是适合移植的TD-NSAA患者的首选治疗方案⁴。然而，由于供者短缺、治疗费用高昂、治疗相关基础设施不够完善等因素，HSCT的使用受到诸多限制¹⁰。

IST作为AA最常使用的治疗措施，虽然短期疗效可观，但长期疗效并不理想。相关研究发现，AA患者（其中TD-NSAA患者占比49%）接受CsA治疗6个月总体应答率（ORR）达73%，接受抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合CsA治疗6个月ORR达74%³。然而，另一项研究显示TD-NSAA患者接受ATG联合CsA治疗12个月时，ORR降至56.7%⁶。此外，AA患者接受IST时疾病复发率、感染率均较高（11年复发率45%、10个月感染率38.5%）^11,12。上述数据提示，TD-NSAA的治疗仍充满挑战，临床亟需更优治疗方案。

海曲泊帕等TPO-RA获新版指南推荐，在TD-NSAA治疗中崭露头角

2022年，中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组对《再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识（2017年版）》进行了更新，制订《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》。指南指出，对无HLA相合同胞供者和>40岁的患者首选IST联合TPO-RA和（或）其他促造血的治疗方案（见图1）⁴。

图1. AA治疗路线图

TPO-RA（例如海曲泊帕）与血小板生成素（TPO）受体的跨膜结构域结合，激活下游通路，最终促进血小板生成（见图2）¹³。TPO-RA与TPO受体的跨膜区结合，不与内源性TPO竞争结合位点，两者具有协同增效作用¹⁴。TPO-RA中的海曲泊帕对艾曲泊帕进行了改构升级，其药理活性更强、毒性更弱。海曲泊帕含酰肼结构¹⁵，可螯合金属阳离子¹⁶，在促进造血的同时发挥祛铁作用。

图2. TPO-RA的促造血作用机制

2024年发表于欧洲血液学会（EHA）年会的一篇摘要探索了海曲泊帕等TPO-RA联合CsA治疗TD-NSAA的有效性。治疗3、6、12个月时，TPO-RA联合组的ORR均显著高于CsA单药组（3个月时：51.6% vs. 18.3%，6个月时：72.3% vs. 28.1%，12个月时：79.3% vs. 45.2%，p<0.01）¹⁷。另一项单臂研究结果表明，TD-NSAA患者接受海曲泊帕联合CsA治疗，出现红细胞应答、血小板应答、中性粒细胞应答的患者比例分别高达60%、68%、79%¹⁸。

2023年发表于美国血液学会（ASH）年会的2篇摘要分别探讨了海曲泊帕在降低TD-NSAA疾病进展风险、复发风险的作用。结果表明，与CsA单药组相比，海曲泊帕+CsA组的疾病进展患者比例显著降低26%（34% vs. 8%，p=0.018）¹⁹、6个月时疾病复发患者比例显著降低23%（26.6% vs. 3.6%，p=0.038）²⁰。

除上述海曲泊帕用于成人患者的研究之外，还有一项探索海曲泊帕用于儿童TD-NSAA患者长期随访结果的研究表明，海曲泊帕用于儿童患者，中、长期疗效较好且可保持稳定（6个月、12个月ORR均为75%）²¹。

观点评述

TD-NSAA进展为SAA的患者比例较高，严重影响患者预后、增加患者经济负担，且TD-NSAA不断复发的过程中各个并发症如髓系肿瘤的发生风险也不容忽视。常见的支持治疗、HSCT、IST等方案均不够理想。考虑到目前仅已知AA的发病与T细胞及其他细胞例如NK细胞、巨噬细胞的功能异常相关，具体机制尚不明确，因此未来研究人员可沿机制进行深入探索，筛选或者合成靶向具体某种免疫细胞的免疫抑制药物以提高疗效和安全性，或是研发出更多具有其他机制例如促进造血的药物，多管齐下助力AA的治疗。

目前，TPO-RA中的海曲泊帕已获批用于SAA的治疗。2023年ASH年会和2024年EHA年会发表的研究表明，海曲泊帕等TPO-RA用于TD-NSAA的治疗显示出良好的有效性。这提示未来的研究也可考虑将TPO-RA例如海曲泊帕用于各类AA的治疗，扩大其使用范围，造福更多患者。

此外，有研究表明AA的发病可能与患者的遗传背景相关，这提示研究人员未来也可对AA患者群体进行更加细致的划分，明确TPO-RA的适用人群，助力患者实现临床获益最大化。

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参考文献：

1.Liu T, Pan Y, Ye M, et al. Experience of life quality from patients with aplastic anemia: a descriptive qualitative study. Orphanet J Rare Dis. 2023 Dec 21;18(1):393.

2.Fattizzo B, Gurnari C, Cassanello G, et al. Deciphering treatment patterns in non-severe/moderate aplastic anemia: an international observational study. Leukemia. 2023 Dec;37(12):2479-2485.

3.中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组. 再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）[J]. 中华血液学杂志,2022,43(11):881-888.

4.陈芳菲,郭智玮,张立男,等. 52例非重型再生障碍性贫血患者环孢素A治疗前后生活质量的变化研究[J]. 中华血液学杂志,2020,41(10):806-810.

5.Zhang Y, He Y, Wang S, et al. Transfusion-dependent non-severe aplastic anemia: characteristics and outcomes in the clinic. Front Immunol. 2023 Jul 11;14:1197982.

6.Norasetthada L, Wongkhantee S, Chaipokam J, et al. Adult aplastic anemia in Thailand: incidence and treatment outcome from a prospective nationwide population-based study. Ann Hematol. 2021 Oct;100(10):2443-2452.

7.Zhang MX, Wang Q, Wang XQ. Hematopoietic Stem-Cell Transplantation versus Immunosuppressive Therapy in Patients with Adult Acquired Severe Aplastic Anemia: A Cost-Effectiveness Analysis. Int J Gen Med. 2021 Jul 15;14:3529-3537.

8.Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. Blood. 2006 Oct 15;108(8):2509-19.

9.Zhu XF, He HL, Wang SQ, et al. Current Treatment Patterns of Aplastic Anemia in China: A Prospective Cohort Registry Study. Acta Haematol. 2019;142(3):162-170.

10.金朋,施均,李星鑫,等. 再生障碍性贫血患者铁代谢异常及铁过载状况研究[J]. 中华血液学杂志,2013,34(10):877-882.

11.Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, et al. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia. Blood. 2003 Feb 15;101(4):1236-42.

12.曹红,何秋连,马春蓉,等. 国产抗胸腺/淋巴细胞球蛋白联合环孢素A治疗非重型再生障碍性贫血的临床观察[J]. 成都医学院学报,2012,7(1):121-122.

13.Kuter DJ. Treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with non-hematologic malignancies. Haematologica. 2022 Jun 1;107(6):1243-1263.

14.中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）[J]. 中华血液学杂志,2023,44(7):535-542.

15.Syed YY. Hetrombopag: First Approval. Drugs. 2021 Sep;81(13):1581-1585.

16.Vlachodimitropoulou E, Chen YL, Garbowski M, et al. Eltrombopag: a powerful chelator of cellular or extracellular iron(III) alone or combined with a second chelator. Blood. 2017 Oct 26;130(17):1923-1933.

17.EHA 2024. P1925.

18.EHA 2024. PB2049.

19.ASH 2023. Abstrac No 1343.

20.ASH 2023. Abstrac No 5005.

21.EHA 2024. PB2679.

作者：周虎李梦娟

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