重型再生障碍性贫血（SAA）是一种严重的血液疾病，以全血细胞减少和骨髓细胞减少为特征，可能导致慢性贫血、出血和感染。SAA的治疗目标包括通过造血干细胞移植（HSCT）或免疫抑制治疗（IST）恢复造血功能，并通过输血和其他支持性护理措施管理与贫血和血小板减少相关的症状，预防严重感染和出血。针对SAA患者，免疫抑制治疗（IST）是主要的治疗方法之一。环孢素（CsA）联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）的治疗方案被认为是指南推荐的一线治疗方案。然而，尽管这一方案在临床上表现出显著的疗效，但在实际应用中仍面临诸多挑战。本文将探讨这些挑战，并介绍最新的研究发现，特别是TPO-RA在治疗SAA方面的潜力。指南推荐和临床实践的差距
对于不适合HSCT的SAA患者，英国血液学标准委员会（BCSH）指南推荐使用马抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和环孢素（CsA）联合的IST治疗方案。《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南》（（2022版）2推荐使用IST（ATG或抗淋巴细胞球蛋白[ALG] +CsA）联合TPO-RA作为不适合移植SAA患者的一线治疗方案。然而，实际临床实践与指南之间存在很大差距。在中国，仅有五分之一接受IST治疗的患者最初接受了指南推荐的ATG与CsA方案3。这一差距的主要原因包括ATG的高昂成本、不良反应、可及性差以及患者对治疗方案的不完全了解等。此外，中国大多数SAA患者最初接受的免疫抑制治疗通常是单独使用CsA或与雄激素联合使用3。雄激素因其价格较低且广泛可及，在实际应用中比ATG更为普遍。然而，这种替代治疗方案可能会影响治疗效果，并增加患者的长期风险，例如，雄激素可能带来一系列安全性问题，包括肝功能损害和男性化症状。但ATG的价格高昂，且在全球许多国家，包括中国，其可及性也存在问题。因而许多患者和家庭难以负担这一治疗费用，导致了ATG在实际应用中收到很大限制。此外，ATG的使用还伴随着一定的安全性问题，包括严重的过敏应答和感染风险等。以上这些因素都客观的限制了ATG在临床实践中的应用。
真实世界中SAA含ATG与不含ATG方案，均取得一定疗效一项中国真实世界登记队列研究3中，接受兔ATG联合CsA治疗的患者中有一半达到了部分或完全应答，这与亚洲临床研究发现的总体应答率（58-70%）相当。结合真实世界应用评估显示，单独使用CsA或CsA与雄激素联合治疗的患者中同样有不少患者能达到部分或完全应答。因而在ATG不可获取或代价不可接受时单独使用CsA或与雄激素联合也不失为一种可接受替代方案。然而，由于前文提及的雄激素的安全性问题使其应用受到一定的限制。临床仍需探索新的适合SAA患者的方案。
TPO-RA最初在SAA中的应用，是在对IST无效SAA患者的治疗上。美国食品和药物管理局（FDA）批准TPO-RA艾曲泊帕用于治疗对IST应答不足的SAA患者，3-4个月时血液学应答率为40%左右。另一种TPO-RA罗普司亭被日本批准用于对IST无效的SAA患者。一项系统综述和荟萃分析4显示，IST联合TPO-RA组在3个月时的总体应答率（ORR）高于IST组（合并OR = 2.10，P<0.00001），在6个月时的ORR显著更高（合并OR = 2.13，P<0.00001）。这都充分说明了TPO-RA在SAA治疗中的重要地位。
海曲泊帕是一种新型口服生物利用度高的TPO受体激动剂，能够通过结合前体细胞上的MPL受体跨膜域，启动信号级联应答，诱导巨核细胞前体细胞的增殖和分化，从而增加血小板的产生。海曲泊帕在中国已获批用于治疗ITP和SAA。一项多中心II期研究评估了海曲泊帕在对IST无效的SAA患者中的疗效和安全性5。研究显示，在接受海曲泊帕起始剂量7.5mg/d(最高剂量可调整至15mg/d)治疗的患者中，第18周时有41.8%的患者在至少一个细胞系中达到了血液学应答，第24周和第52周时分别有43.6%和49.1%的患者应答。应答持久，第12个月无复发生存率为82.2%。海曲泊帕耐受性良好，安全性可控，大多数不良事件为1-2级，且为短暂性，可在海曲泊帕中断或对症治疗后缓解。以上结果表明，海曲泊帕在对SAA患者中显示出令人鼓舞的疗效，并具有良好的耐受性和安全性。拓展阅读：
2023年 ASH上发表的一篇研究6比较了海曲泊帕与艾曲泊帕联合IST作为一线治疗在SAA患者中的早期疗效差异。在3个月时，海曲泊帕组有50.7%的患者达到血液学反应率（HR），包括13.4%的完全反应率（CR）。艾曲泊帕组有50%的患者达到HR，包括11.9%的CR。两组在3个月后的HR率无统计学显著差异（P=0.973）。两种药物在3个月时的主要肝功能指标均有变化，其中艾曲泊帕组患者在3个月时间接胆红素水平显著升高（P<0.001），而海曲泊帕组无显著升高。海曲泊帕更优的肝脏安全性，可能与其优化的分子结构，使用呋喃环而非联苯结构，从而进一步减少了肝毒性有关。总体而言，海曲泊帕联合标准IST可为SAA患者提供与艾曲泊帕相似的疗效，同时实现更深、更快的血液学反应。海曲泊帕的肝脏安全性可能优于艾曲泊帕。然而，由于本研究为回顾性研究且病例数较少，仍需大规模的前瞻性临床研究来验证这些结果。这些发现为SAA患者的治疗提供了新的选择，有望改善其预后。
尽管CsA联合ATG和TPO-RA的治疗方案在临床指南中被推荐用于一线治疗SAA，但在实际应用中存在显著的差距和挑战。ATG的高昂成本和可及性问题，以及其潜在的安全性风险，使得这一方案在中国的临床应用受限。真实世界研究显示，真实世界中SAA含ATG与不含ATG方案，均取得一定的疗效。TPO-RA已经确认在SAA治疗中具有优异疗效和良好的安全性。海曲泊帕作为一种新型口服TPO受体激动剂，在治疗SAA患者中显示出显著的疗效和良好的安全性。CsA联合海曲泊帕有望为SAA患者提供了一种新的治疗选择，以改善患者的结局。未来在临床实践中可继续关注不同治疗方案的长期疗效和安全性，并进一步探讨如何提高SAA治疗的有效性、可及性和经济性。通过规范和优化治疗方案，相信可以更好地应对SAA这一复杂疾病，为患者带来更大的获益。
责编：
参考文献：
1.Killick SB et al. Br J Haematol. 2016 Jan;172(2): 187–207.
2.再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南》（2022版）.
3.XF Zhu et al. Acta Haematol 2019;142:162–170.
4.Zhang et al. Systematic Reviews,2024, 13(101): 1-14
5.GX Peng et al. Ther Adv Hematol, 2022, 13: 1–13.
