临床上针对弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL)的标准治疗是R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），患者的5年总生存率为60%～70%，但近1/3的患者在获得完全缓解（CR）后复发，约10%的患者初始治疗无效（即未获得CR），进而发展为复发/难治性DLBCL（R/R DLBCL）。对于R/R DLBCL，CSCO指南建议采用造血干细胞移植（HCT）治疗，但对于不适合移植的R/R DLBCL患者，则尚无标准治疗方案。世界卫生组织（WHO）曾指出，DLBCL属于潜在可治愈肿瘤，但遗憾的是，过去二十年，DLBCL领域没有取得突破性的药物治疗进展，直至CD79b靶向的第三代ADC出现。本文将分析现有药物及治疗方法的利弊，并从第三代ADC的药物机制出发，回顾其在真实世界研究中的结果，并展望正在尝试中的新型用药方案，以客观评价对该药治疗R/R DLBCL的实际获益。HCT及CAR-T等药物治疗R/R DLBCL存在未满足的临床需求
CSCO指南建议R/R DLBCL患者选择其他与CHOP无交叉耐药的药物即二线方案化疗或个体化方案。临床实践中，CAR-T治疗(如阿基仑赛、瑞基奥仑赛等)，或是多种新药（如西达本胺、奥布替尼、维泊妥珠单抗等）单用或联合治疗都体现出初步疗效。如有条件，推荐患者进入临床试验。如患者具备移植条件且达CR或PR，则行造血干细胞移植；如患者不具备移植条件或治疗后仍为SD或PD，则进入临床试验、CAR-T或最佳支持治疗1。
图1.2023CSCO淋巴瘤-R/R DLBCL
HCT和CAR-T治疗的确是两种理想的治疗方法，但也存在一些明显不足。首先，在患者的覆盖面上，并非所有R/R DLBCL患者都适合接受HCT或CAR-T治疗。患者的年龄、身体状况、合并症等因素都会影响治疗效果和安全性，尤其是老年人，HCT成功率并不可观。其次，在进行HCT之前，患者需要接受高剂量化疗或其他预处理方案，以减少肿瘤负荷并提高移植成功率。但这些预处理方案也可能会导致严重的副作用和并发症。HCT的移植相关并发症也是医生和患者的担忧所在，最为典型的移植物抗宿主病(GVHD)、感染等并发症可能会降低患者的生活质量，甚至导致死亡。国内2021年上市的CD19靶向的CAR-T细胞疗法可用于三线或后线治疗，但CAR-T疗法需要从患者体内提取T细胞，并在实验室中进行基因编辑和扩增。这个过程可能受到多种因素的影响，如T细胞质量、病毒载体的选择等，从而影响最终产品的疗效。CAR-T疗法的细胞需要制备和扩增，生产需要等待期，无法用于疾病迅速进展的患者。为了减轻CAR-T疗法引起的免疫反应，患者通常需要接受一定程度的免疫抑制治疗，这可能会降低CAR-T细胞的抗肿瘤活性。最后，尽管CAR-T疗法在某些情况下可以有效治疗R/R DLBCL,但仍有部分患者在治疗后出现复发或对治疗产生耐药性。基于以上原因，HCT和CAR-T在R/R DLBCL的管理中难以达到令人满意的疗效。部分患者会选择参加临床试验。临床试验的确为患者提供了接触最新治疗方法的机会，尤其是当患者对现有治疗治疗反应较差时，但对于未获批上市的药物或未得到确切疗效和安全性结果的疗法，患者常常感到焦虑，对于复发或难治的患者来说，他们可能尝试过多种治疗方法，但效果不佳，患者的不安感较初治患者更甚。对此，科研人员一直在努力研发新的治疗方法来提高R/R DLBCL患者的疗效，一些新的靶向药物、免疫疗法在持续的研究中，而第三代ADC药物维泊妥珠单抗的获批上市引起了广泛关注。
维泊妥珠单抗属第三代ADC药物，精准靶向CD79b抗体药物偶联物（ADC）是一种新型的抗肿瘤药物，可以通俗地理解为：ADC药物是将靶向肿瘤细胞表面的单克隆抗体与具有细胞毒性的药物通过稳定的连接子结合在一起。当ADC药物与肿瘤细胞表面的抗原结合后，会被内吞进入细胞内，然后在细胞内释放出细胞毒性药物，从而杀灭肿瘤细胞。
图2.ADC作用机制
维泊妥珠单抗是一种作用于CD79b的ADC，可靶向递送强效抗有丝分裂剂(单甲基澳瑞他汀E或MMAE)至B细胞，从而杀死恶性B细胞。维泊妥珠单抗分子由MMAE通过可裂解接头共价连接至人源化免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体组成。单克隆抗体以高亲和力和选择性方式结合CD79b(B细胞受体的细胞表面组分)。CD79b只在B细胞系内的正常细胞(浆细胞除外)和恶性B细胞中表达，在>95%的DLBCL中表达。与CD79b结合后，维泊妥珠单抗迅速内化，连接头被溶酶体蛋白酶裂解，从而促使MMAE向细胞内递送。MMAE与微管结合后，可抑制细胞分裂和诱导细胞凋亡，从而杀伤正在分裂的细胞2。
图3.维泊妥珠单抗杀伤B细胞机制3真实世界研究中，含维泊妥珠单抗的pola‐BR方案治疗R/R DLBCL疗效显著含有维泊妥珠单抗的pola‐BR方案（pola：维泊妥珠单抗，BR：苯达莫司汀+利妥昔单抗）获批R/R DLBCL适应症，是基于一项多中心、开放标签的Ib~II期试验（GO29365）。该临床试验包括II期随机部分(pola‐BR方案40例，BR方案40例)。结果显示，中位随访22.3个月后，与BR方案相比Pola‐BR方案显著改善了患者的缓解率。治疗期间完全缓解（CR）率高达58%，总缓解率（ORR）为70%（对照组CR率20%，ORR 32.5%）;治疗结束时的CR率为40%，ORR为45%（对照组CR率20%，ORR 32.5%）。同时显著延长了PFS（中位PFS期：9.5个月vs. 3.7个月，P<0.001）和OS时间（中位OS期:12.4个月 vs. 4.7个月，P=0.002），使死亡风险降低了58%4,5。Pola+BR方案相比BR方案可以获得更高的完全缓解率。
图4. GO29365：pola‐BR方案治疗R/R DLBCL研究设计及结果
随访5年时，随机对照队列的获益改善与前一致，提示pola‐BR方案可使治疗应答的患者取得持久获益6。拓展阅读：
除了该国际研究外，pola‐BR方案在中国也开展了临床研究。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究研究纳入了42例既往经治的DLBCL中国患者7，患者以2:1的比例随机接受pola‐BR治疗或安慰剂-BR治疗6个周期（每个周期21天）。该研究的主要终点为治疗结束时的完全缓解(CR)率。POLAROSE研究结果显示pola‐BR方案对于中国R/R DLBCL患者具有与全球相同的临床获益趋势，早期获得的缓解率可以转化为长期生存获益。
图5.YO41543(POLAROSE)研究中既往经治的DLBCL中国患者的有效性总结8包含维泊妥珠单抗的多种新型方案正在临床试验阶段，并取得可观结果DLBCL的真实世界研究中，纳入的多为经前线多次治疗的R/R DLBCL患者，pola‐BR方案仍显示出良好疗效，并使患者获得更多后续治疗机会。过往的研究发现，维泊妥珠单抗在R/R DLBCL的治疗中，仍有诸多新型方案有待探索。例如可用于干细胞移植前的治疗、CAR‐T治疗前的桥接治疗、CAR‐T治疗失败后的挽救治疗都取得了可观的临床疗效8。一项来自希腊的多中心回顾性研究发现，<65岁因化疗不敏感而不适合自体造血干细胞移植(ASCT)的复发难治DLBCL患者，经pola‐BR方案治疗后，约40%患者可转变为潜在适合ASCT8,9。此外，除了pola‐BR方案，pola‐R‐GemOx方案用于R/R DLBCL治疗也显示优越疗效。多中心III期POLARGO试验的初始安全导入期研究结果显示，pola‐R‐GemOx方案用于既往至少接受过一次治疗的复发难治DLBCL患者，疾病控制效果良好，ORR和CR率分别为40%和27%(15例)。联合方案患者耐受性良好，无5级不良事件或因不良事件导致停药8,10。
尽管DLBCL恶性程度高、分型复杂且异质性强，不治疗的中位生存期仅约为6个月。根据GLOBOCAN 2020年数据推算发病率达到3.02/10万人，考虑我国的就诊率、治疗率等，推算我国年新发患者数将近3万人。但如WHO所指出的，DLBCL是潜在可治愈肿瘤，值得投入医疗资源和研究人员不懈的靶点寻找和新药研发。在二十余年无突破性进展后，终于迎来first in classCD79b靶向的第三代 ADC——维泊妥珠单抗。这一进展令人欣喜，因为我国当前的医保目录内，DLBCL患者用药仅有上市二十多年的CD20靶向利妥昔单抗，但其治疗下有近50%的患者进展/复发。CD79b靶向药的获批给未经治疗的DLBCL及R/R DLBCL患者带来新的药物选择。虽然文中着重于R/R DLBCLh患者的治疗疗效，实际上维泊妥珠单抗在一线治疗中的疗效亦十分优越。维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的DLBCL成人患者；联合苯达莫司汀和利妥昔单抗适用于不适合接受造血干细胞移植的R/R DLBCL成人患者。由于维泊妥珠单抗精准靶向DLBCL高表达(>95%的患者中表达)的 CD79b靶点，适用人群明确，在临床上也为诊疗带来极大便利，基于清晰的诊疗路径和确凿处方依据，临床滥用的风险较小，不失为R/R DLBCL的优选药物。但无论疗效多么优异，药物靶点如何新颖，药物安全性始终不容忽视。在既往的临床试验中，维泊妥珠单抗存在周围神经病（PN）、骨髓抑制、感染、输液相关反应、进行性多灶性脑白质病(PML)等不良反应发生风险，如若发生严重不良反应，应依据患者个体化状况，及时下调药物剂量或停药。
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