蛋白酶体抑制剂（PI）的应用是多发性骨髓瘤（MM）治疗的重要里程碑：硼替佐米是全球首个被批准用于治疗MM的PI，其出现显著改善了患者预后；伊沙佐米作为首个口服PI，为临床提供了更为便利的治疗手段；而新一代PI卡非佐米由于分子结构的改进和作用机制的优化，可实现更高的获益风险比。近年来，NCCN指南已将KRd（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）方案列为新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的首选推荐方案，且卡非佐米在MM一线治疗中的使用比例也逐渐提升。MM治疗选择多样化的时代，让临床医生产生了哪种药物是患者更优解的困惑，KRd是否可以取代VRd（硼替佐米、来那度胺、地塞米松）标准治疗成为了热门议题。2024年3月，美国研究者在《American Journal of Hematology》上公布了一项荟萃分析研究1，比较了KRd和VRd在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中的疗效，或为这一问题提供了新见解。KRd方案为NDMM患者实现更深缓解，显著提高MRD阴性率
共有三项研究（1项随机对照试验和2项回顾性队列研究）符合预定标准，纳入该荟萃分析。总样本量为1597名患者，在798名接受VRd诱导治疗的患者中，783名患者可评估疗效，696名患者可评估可检测残留病灶（MRD）。在799名接受KRd诱导治疗的患者中，780名患者可评估疗效，760名患者可评估MRD。
在整体人群的分析中，接受KRd和VRd治疗的患者在无进展生存期（PFS）（HR = 0.84；95% CI = 0.61–1.15；p = 0.27）、总生存期（OS）（HR = 0.77；95% CI = 0.42–1.44；p =0.41）和总缓解率（ORR）（OR = 0.32；95% CI = 0.07–1.43；p =0.14）方面没有显著差异。
图1. KRd和VRd诱导治疗NDMM生存情况的比较森林图然而，与KRd组相比，VRd组实现完全缓解/严格意义上完全缓解（CR/sCR）的概率低36%（OR = 0.64；95% CI = 0.44–0.92；p =0.02），且实现MRD阴性的概率低38%（OR = 0.62；95% CI = 0.45–0.86；p =0.003）。
图2. KRd和VRd诱导治疗NDMM缓解情况的比较森林图
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2023年，《Blood cancer journal》杂志发表了一项回顾性真实世界研究，探索了VRd和KRd两种方案在标危和高危MM患者中的疗效和安全性2。结果显示，相较于VRd，KRd组的各项疾病缓解指标均更优（P<0.05）：CR率分别为41%和25%；≥VGPR率分别为86%和63%；MRD阴性率分别为40%和27%。VRd组的5年PFS率为56%，而KRd组的5年PFS率达67%（P = 0.027）。倾向评分加权分析同样显示KRd组的PFS有显著优势。安全性分析显示，接受VRd和KRd治疗患者的≥2级心血管事件的发生率分别为5%和8%，无显著性差异（P＞0.05），在两个治疗组中，67%和88%的心血管事件是可逆的。
相较于VRd，KRd具有改善高危NDMM患者长期生存的明显趋势在1137例具有可评估细胞遗传学数据的患者中，有348名患者（31%）为细胞遗传学高危NDMM。该荟萃分析定义的高危NDMM是指符合以下一个或多个特征的患者：del（17p）、t（4；14）、t（14；16）、t（14；20）和1q21获得/扩增。结果显示，在高危亚组中，与VRd诱导治疗相比，KRd诱导治疗与PFS的显著改善相关（HR = 0.70；95%CI=0.50–0.97；p = 0.03），同时也观察到OS改善的趋势，但未达到统计学意义(HR = 0.42；95%CI=0.17–1.02；p =0.06)
图3. KRd和VRd诱导治疗高危NDMM的PFS和OS的比较森林图
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中国MM患者具有高危细胞遗传学异常特征的比例高，该类人群的预后显著更差，故高危MM始终是临床致力于攻克的治疗难题之一。2023年，《Lancet Oncology》报道了FORTE研究一项预先计划的细胞遗传学亚组分析3，结果显示，接受含卡非佐米三联方案的标危组（无高危细胞遗传学异常）患者的4年PFS率为71%，高危组（具有1个高危细胞遗传学异常）患者4年PFS率为60%，两者没有显著性差异（P=0.15）。其中，KRd+ASCT组的4年PFS率最高，并且在KRd联合ASCT组中，超高危组（具有≥2个高危细胞遗传学异常）患者疾病进展或死亡的风险与高危组患者相似。综合来看，KRd方案可克服高危细胞遗传学异常带来的不良预后影响。
未来仍需开展更多研究，进一步优化NDMM人群的一线治疗选择鉴于符合条件的研究数量较少，这项系统评价与荟萃分析的样本量仍然相对有限，故研究结果同样存在局限性。此外，研究主要集中在比较治疗组之间的疗效结果，未进行安全性分析。ENDURANCE是迄今为止唯一一项比较KRd与VRd标准治疗疗效与安全性的III期随机对照试验。研究结果显示，接受KRd和VRd诱导治疗的NDMM患者之间无进展生存期（PFS）没有显著差异。然而，该研究未纳入具有高危风险特征的MM患者，无法准确反映KRd方案在NDMM中的应用价值。值得期待的是，正在进行的III期随机对照研究（COBRA）评估了24个周期KRd方案和8个周期VRd方案在NDMM患者中的效果，包括高危患者，该研究结果有望揭示在总体患者和特定风险患者中硼替佐米和卡非佐米哪者是最佳选择。
随着蛋白酶体抑制剂类药物的更新迭代，以硼替佐米、伊沙佐米或卡非佐米为基础的方案用于治疗MM患者的研究证据不断积累和更新。卡非佐米具有高选择、不可逆的作用特点，可克服硼替佐米耐药性，已被批准用于复发难治性MM。基于该药物为MM患者带来的生存获益，近年来越来越多医疗机构尝试将其作为一线治疗药物。本项荟萃分析研究的结果显示，在所有NDMM人群中，KRd显示出深度缓解和疾病控制的优势，且显著提高了具有高危细胞遗传学异常患者的无进展生存期，这一结果与既往发表的真实世界研究结果一致。在更多随机对照研究未出结果之前，VRd作为NDMM的标准治疗方案无可厚非，但是，KRd方案已经显示出成为高危NDMM患者破局之选的巨大潜力。此外，整合新一代免疫疗法如CAR-T、双抗进入当前治疗方案中，具有进一步提升高危患者预后的可能性。虽然目前已经建立了许多风险分层系统，但面临的问题在于尚未达成统一化标准，不同研究之间高危MM定义不同。未来应持续推进MM疾病危险度分层的进一步细化与规范化，明确不同治疗方案的最佳获益人群，方能实现精准化、个体化治疗。
1.Costa BA, et al. Am J Hematol. 2024 Jul;99(7):1411-1414.2.Tan CR, et al. Res Sq [Preprint]. 2023 Feb 24:rs.3.rs-2583053.3.Mina R.et al. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):64-76.
