PTCL复发率较高，相关研究显示接受一线治疗的 PTCL 患者中，68% 为复发或难治性T细胞淋巴瘤（R/R PTCL），其中21% 为复发性PTCL，47% 为难治性PTCL。该研究中的复发性PTCL中位生存期（OS）为 5.8 个月，这一数据在过往的R/R PTCL生存率数据范围内。另外，R/R PTCL患者的生存较差，中位 OS 范围从2.5个月到29.1个月不等。与恶性B 细胞肿瘤相比，PTCL 的预后更差，因此，R/R PTCL的治疗策略和新药物靶点研究一直是药物研发的热门。
本文总结多项研究，盘点现有的R/R PTCL治疗方法，包括根治性治疗HSCT、国内外已获批上市的R/R PTCL，并展望在研药物和新靶点的最新进展。
造血干细胞移植是唯一根治方法
造血干细胞移植（HSCT）是根治R/R PTCL的唯一策略，但遗憾的是，并非所有R/R PTCL患者都可进行移植，HSCT存在配型困难和经济负担沉重等问题。术后还需处理移植排斥反应带来的一系列并发症。即使患者能够配型成功，过往的研究显示，成功移植治愈R/R PTCL的比例只有不到 20%1。此外，异基因移植与自体移植在移植物抗淋巴瘤效应中孰优孰劣存在争议，但从循证数据来看，二者的预后情况相似，自体和异基因 HSCT 5 年 PFS分别为 40% 、48%，5 年 OS 分别为 53%、54%。虽然结果，但仍有学者认为患者的年龄、基础疾病、体能状态等因素与PFS 和 OS 相关，其优劣仍需更大样本量的临床循证研究。
普拉曲沙、维布妥昔单抗等多个药物已获批用于治疗R/R PTCL自2009年首个针对R/R PTCL的药物普拉曲沙上市以来，不同机制的治疗药物层出不穷，普拉曲沙、罗米地辛、贝利司他、西达本胺、维布妥昔单抗、莫加单抗等药物已在国内外获批上市。
图1：已获批的R/R PTCL治疗药物
普拉曲沙是全球首个获批用于R/R PTCL的治疗药物，2009年获FDA批准上市，2020年8月在中国上市，适用于复发或对其他化疗药物治疗无效的外周T细胞淋巴瘤患者。普拉曲沙是一种抗叶酸药物,通过抑制二氢叶酸还原酶的生物活性,阻断核酸和某些氨基酸的生物合成，导致肿瘤细胞死亡。我国的临床实践中，甚至显示出比欧美患者更好的临床疗效。一项我国开展的15中心临床试验，纳入71例R/R PTCL患者，使用普拉曲沙治疗,结果显示可观反应率（ORR） 达52%,中位反应持续时间（DOR）为8.7个月,中位PFS 和 OS 分别为4.8个月和18个月。相比欧美的PROPEL研究和日本的I/I期临床研究结果,ORR更高。究其原因，可能与本组患者先前接受的治疗周期较少和亚型分布差异有关2。罗米地辛是一种双环缩肽，是I类HDAC的强效抑制剂。其单药治疗活性首次在 R/R PTCL 的关键 II 期试验中得到证实，涵盖 PTCL-NOS、AITL 和 ALK 阴性 ALCL。ORR 约为 30%，中位 PFS 为 20 个月。对于达到 CR 的患者，中位 OS 未达到，而对于达到 PR 的患者，中位 OS 为 18 个月。这导致美国 FDA 于 2011 年加速批准3。然而，罗米地辛的上市批准于 2021 年被撤回，因为 III 期验证性试验未能达到主要终点。但无论如何，罗米地辛仍然是R/R PTCL 的重要且有效的治疗药物，当前多项治疗策略尝试将其与新型药物联合使用，并已取得了客观的结果。维布妥昔单抗是抗CD30单抗和抗微管蛋白单甲基auristatin E(MMAE)的偶联物,可与肿瘤细胞表面的CD30结合,通过受体介导的内吞作用进人细胞,MMAE与微管蛋白结合,破坏微管结构,导致细胞周期停滞和细胞凋亡。一项多中心I期临床研究共纳人了58例R/R系统性ALCL(sALCL)患者,ORR达86%,完全缓解(CR)率66%,达到 CR的患者5年OS和无进展生存(PFS)率分别为79%和57%，证明其临床疗效可观。2020年5月，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准维布妥昔单抗上市，用于治疗复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）或CD30阳性霍奇金淋巴瘤（HL）成人患者1,2。西达本胺是中国原研的一种新型苯甲酰胺类 HDAC 抑制剂，可选择性阻断 I 类和 IIb 类 HDAC 酶。在 R/R PTCL 的关键性 II 期研究中，主要包括 PTCL-NOS、ALCL 和 AITL 患者，ORR 为 28%，CR 率为 14%。AITL 患者的 ORR 最高，为 50%，CR 率高达 40%4。这些结果在中国的一项 R/R PTCL 真实世界研究中得到了证实，其中 256 名接受西达本胺单药治疗的患者在整个队列中的 ORR 为 39%，在 AITL 亚组中为 49.2%5。贝利司他是一种表观遗传调控药物，表观遗传调控药物主要包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)以及去甲基化药物（如5-氮杂胞苷）。贝利司他属于HDACi，除此之外，伏立诺他、罗米地辛、贝利司他和西达本胺也属于这类药物。一项期临床研究使用贝利司他治疗129例R/R PTCL患者,ORR为25.8%,CR率为10.8%,中位DOR为13.6个月,中位PFS和OS分别为1.6和7.9个月,最常见的3~4级不良反应是贫血和血小板减少。进一步分析发现 AITL 患者的ORR达46%,CR率18%,获得缓解的患者中位DOR为13.6个月，中位PFS为4.2个月，显示了更为有效而持久的缓解1,2。
表1：已获批药物的临床疗3
拓展阅读：
罗米地辛单药尽管在2021年被FDA撤回，但仍然是R/R PTCL 的重要且有效的治疗药物，可以与其他药物联合使用，以下是一些联用策略2：一项Ⅰ期研究应用罗米地辛联合普拉曲沙治疗29例R/R淋巴瘤，推荐剂量为罗米地辛12 mg/m2，普拉曲沙25 mg/m2，其中14例PTCL患者的ORR为71%，CR率为29%，中位PFS和OS分别为4.4和12.4个月，最常见的不良反应是1~2级胃肠道反应和3~4级血细胞减少。相比单药治疗，ORR和CR率明显提高，但中位PFS和OS并未延长，二者联合治疗R/R PTCL的Ⅱ期临床试验正在进行中。表观遗传调控在PTCL发病机制中起到重要作用，鉴于HDACi和去甲基化药物的单药活性，联合表观遗传学药物可能更有效。最近一项Ⅰ期临床研究应用罗米地辛联合5-氮杂胞苷治疗31例晚期淋巴瘤患者，其中PTCL组ORR为73%，CR率为55%，在随访的15.3个月内，未观察到中位PFS，而非T细胞淋巴瘤组ORR和CR率仅为10%和5%，未发现反应率和去甲基化水平或肿瘤突变谱的相关性。HDACi单药治疗R/R PTCL的ORR为25%~30%，CR率为10%~15%，和去甲基化药物联合应用反应率显著提高。在5-氮杂胞苷单药或与罗米地辛联合用药时，均未发现反应率和表观遗传学基因突变之间的相关性，有待进一步研究PTCL中表观遗传调控机制和在更大样本量患者中的药物临床试验，以探索这类药物的作用机制和识别潜在受益人群。Ⅰ期临床研究将R/R PTCL和CTCL患者纳入平行的duvelisib联合罗米地辛或硼替佐米组，duvelisib联合罗米地辛的最大耐受剂量（MTD）是联合硼替佐米时的3倍，在相同剂量下比单药发生3~4级转氨酶升高的比例更低，duvelisib联合罗米地辛在PTCL患者中ORR和CR率分别为55%和27%，在CTCL中的ORR为46%，无CR，反应率均高于duvelisib联合硼替佐米治疗组。
目前的治疗模式下，PTCL患者的预后仍然较差。新药临床试验不断开展，有些药物已获批准上市用于R/R PTCL的治疗，但单药总体有效率不高，尚待进一步研究药物组合及新药与传统化疗方案的联用，以提高疗效2。于此同时，新靶点的药物研发也在进行中，随着对PTCL 分子水平发病机制理解的深入，靶向特定组织的药物有望带来疗效的提升。免疫调节剂、表观遗传剂、小分子抑制剂以及新型生物制剂/免疫治疗剂正在成为新兴的研究方向，探索用于治疗 R/R PTCL。下面列出了研究中的表观遗传剂、小分子抑制剂以及新型生物制剂/免疫治疗剂。
表2: R/R PTCL 中的新型致癌激酶和其他小分子抑制剂2
表3：R/R PTCL中的新型表观遗传靶向药物和组合2
表4： R/R PTCL 的新型免疫疗法在PTCL管理中，除了治疗方式和药物研发，还有2个领域是大家较为关注的点，一是R/R PTCL的风险分级，另一个是其疾病诊断。在疾病治疗的初期，PTCL的诊断主要依靠淋巴结活组织病理检查，值得庆幸的是，近年来在PTCL的诊断方面也取得了显著的进展。通过不断优化的分子生物学技术、影像学检查和病理学分析等手段，医生们能够更准确地识别和分类PTCL亚型，从而为患者提供更为个体化的治疗方案。这些进展大大提高了PTCL的诊断准确性。淋巴瘤的MICM分型就是一种较为先进的诊断方法。MICM分别代表病理形态学（Morphology）和免疫表型（Immunophenotype）方法，细胞遗传学（Cytogenetics） 和 分子生物学（Molecular），为大家列出几个典型的亚型的MICM诊断方法。除了疾病诊断的研究外，PTCL的预后指标也是备受临床关注的重点之一。尽管国内外有多套标准，但国内尚无统一的标准。此外，一个有趣的现象是，难治性PTCL在最初确诊的时候，患者的临床风险评级并不高。这就导致大约有一半的患者在初次确诊时，无法被识别为难治性PTCL，从而影响判断和后续治疗。因此，为了更准确地预测和评估疾病的发展趋势，迫切需要一套更加完善且精确的预后指标。针对这一需求，国内外的医学研究者们正在积极努力，致力于研究和开发更为先进的预后评估体系。我们希望通过更科学的预后指标，为临床决策提供更有力的支持，从而优化治疗方案，改善患者的健康和生活质量。
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