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肖志坚教授：后来居上，不落下风——泊马度胺与来那度胺的疗效差异，对MM治疗趋势的影响

肖志坚发布于 2024-07-04 15:53

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作者导语

多发性骨髓瘤（MM）是发病率第2的血液系统恶性肿瘤，约占所有血液系统恶性肿瘤的10%。硼替佐米、来那度胺和地塞米松方案（VRd）诱导化疗后进行自体干细胞移植（ASCT）是新诊断的多发性骨髓瘤（NDMM）患者的标准治疗，然而仍然有许多患者可能对硼替佐米或者来那度胺产生耐药性。复发难治性MM(R/R MM)患者选择治疗方案时，主要考虑采用含有此前未用过的3-4种药物组成联合方案，所以新型药物仍然是目前的研究热点。泊马度胺是第3代免疫调节剂，结构与沙利度胺和来那度胺相似，但对靶蛋白具有更强的作用效力和更高效的底物降解效率。随着不同研究的深入探索，泊马度胺有望突破更多MM患者的治疗壁垒。

肾损伤MM患者的药物选择仍是临床重点关注问题，泊马度胺兼具良好疗效与安全性

肾损伤是MM的常见合并症，NDMM患者中20~40%出现肾损伤，而R/R MM患者中这一比例可高达50%，严重影响患者生存质量，及时识别MM引起的肾损伤并根据肾损伤程度调整治疗对改善患者的整体预后至关重要。

既往回顾性研究显示，肾功能受损程度影响了来那度胺联合地塞米松方案的安全性。与轻度或无肾功能损伤的R/R MM患者相比，中、重度肾功能损伤患者血小板减少症发生率增加（9% vs 22% vs 38%，p＜0.05），需要更频繁地减低来那度胺剂量¹。而与之相反的是，一项真实世界研究评估了泊马度胺在肾损伤R/R MM患者中的疗效。结果显示，泊马度胺联合低剂量地塞米松在肾小球滤过率小于45mL/min的患者和肾小球滤过率≥45mL/min的患者之间，无论是生存结果还是治疗毒性均没有差异²。

从药代动力学角度分析，在免疫调节剂中，泊马度胺主要经肝脏代谢，活性药物仅极少量经过肾脏清除，但是来那度胺却以原形通过尿液排出，故临床给药必须进行剂量调整。2024年公布的《多发性骨髓瘤肾损伤诊治指南》进一步规范了不用药物在肾损伤MM患者中的应用，明确肌酐清除率＜15ml/min以及需要透析的患者需调整来那度胺初始剂量至5mg/d³。

表1.肾损伤时多发性骨髓瘤治疗药物剂量调整

为了进一步证实含泊马度胺方案在肾功能受损R/R MM患者中的可行性，研究者开展了OPTIMISMM研究⁴。在OPTIMISMM的亚组分析中，相较于Vd，PVd（泊马度胺、硼替佐米、地塞米松）显著改善了肌酐清除率＜60 ml/min患者的总体缓解率（91.4% vs 53.6%，p＜0.001）。此外，在肾功能不全患者中，PVd组患者的PFS明显更长（15.1m vs 9.5m，p=0.253）。安全性分析显示无此前未报道过的新的不良反应。

表2.OPTIMISMM研究中不同亚组的缓解情况

ASPIRE研究是一项随机III期研究，评估了KRd（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）在R/R MM中的疗效与安全性⁵。KRd组纳入了396名患者，其中79名患者伴有肾功能损伤（肌酐清除率＜60ml/min），Rd组纳入了396名患者，其中82名伴有肾功能损伤。研究结果显示，KRd组的ORR率可达87.1%，而Rd组ORR率达66.7%。但是该研究未进一步分析肌酐清除率＜60ml/min和肌酐清除率≥60ml/min患者的缓解情况。

基于上述循证，2023年，国际骨髓瘤工作组发表的MM相关肾功能损伤的管理建议中，来那度胺获B级推荐，而泊马度胺在肌酐清除率≥45mL/min的患者中为A级推荐，肌酐清除率<30mL/min的患者中为B级推荐⁶。

拓展阅读：

随着药物的快速研发，双抗类药物已经进入临床视野，teclistamab是第一个获批用于临床的B细胞成熟抗原（BCMA）×CD3双抗，近期报道了7例严重肾功能不全患者（4例透析）使用teclistamab的结果⁷，1例发生3级细胞因子风暴，没有免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生，而肾功能不全患者的细胞因子释放综合征发生率是否会增高值得关注。相信随着更多大样本研究的发表，MM伴肾功能损伤患者的治疗策略也将进一步丰富。

泊马度胺在新诊断MM（NDMM）中已探索性应用，未来有望展示更多治疗潜力

NDMM诱导治疗的主要目标之一是实现尽可能深的缓解，从而进一步改善长期生存。从临床前研究来看，相较于来那度胺，泊马度胺有着更强的调节细胞周期进程和凋亡作用，这也就促使研究者开始探索泊马度胺应用于一线治疗的可能性。2023年，评估VPd诱导治疗方案的POMACE研究正式发表，该研究是一项单中心、单臂、开放性、II期临床研究⁸。结果显示，在4个VPD周期结束时，NDMM患者的总缓解率为100%。10例患者（32%）达到严格意义的CR，9例达到CR（29%），8例（26%）达到VGPR，4例（13%）达到PR。87%的MM患者达到≥VGPR。在意向治疗人群中，12个月时的PFS和OS分别为67.7%和70.7%。

表3.NDMM患者接受VPD的缓解情况

最常见（≥10%）的任何级别血液学不良事件（AE）为中性粒细胞减少症（n=8，24%）、贫血（n=7，21%）和血小板减少症（n=5，15%）。而最常见（≥10%）的任何级别非血液学不良反应是周围感觉神经病变（n=9，27%）、疲劳（n=9，27%）和便秘（n=8，24%）。

VRd被确立为NDMM的首选诱导治疗方案，经历了长期、大量研究的探索与证实，下表列出了该方案主要II期研究的结果，VRd诱导治疗后实现≥VGPR的患者比例在51%~67%之间，相较于POMACE的数据相对较低⁹。从安全性角度来看，血液学毒性是免疫调节剂常见的不良反应，值得注意的是，POMACE研究中报道的血小板减少症均为1/2级，未发生严重不良反应，而来那度胺既往报道的≥3级血小板减少症发生率较高，可达2%~16.7%。

表4.VRd方案在NDMM中的关键II期研究汇总

然而，非头对头数据之间的比较受到研究设计、患者基线等大量外界因素的干扰，不可直接作为评估药物优劣的证据。未来，如若想确定以泊马度胺为基础的MM诱导方案的长期生存获益和安全性，仍需要开展进一步的III期随访研究。

事实上，新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米以及CD38单抗均已在MM患者的一线治疗中展现出了良好的疗效。随着诸多随机对照试验结果的公布，VRd不再是唯一选择，2024年NCCN推出的多发性骨髓瘤指南推荐适合移植的NDMM患者可接受KRd，而对于不适合移植的NDMM患者，DRd加入了首选方案行列¹⁰。这些变化均说明，临床治疗药物的迭代更新将会持续推动MM治疗格局的变化，为患者实现更佳预后。

拓展阅读：

2023年11月，北京协和医院专家公布了一项PVd治疗NDMM肾损伤患者的前瞻性、开放标签、II期研究¹¹。研究共纳入61例患者，结果显示3个月时，46例（75.4%）患者达到肾脏缓解。在12例透析患者中，8例在PVD治疗后中位26天不依赖透析。3个月血液学ORR为86.9%，其中63.9%实现≥VGPR。18个月PFS和OS率分别为90.6%和91.7%，达到肾脏缓解的患者OS显著长于未达到肾脏缓解的患者（P=0.002）。≥3级不良反应包括感染（19.7%）、骨髓抑制（14.8%）、外周神经炎（4.9%）、皮疹（3.3%）和休克（3.3%）。该项研究首次评估了泊马度胺在合并肾损伤NDMM中的疗效与安全性，初步数据显示了该方案的治疗潜力，未来或可进一步调整剂量以优化安全性。

观点评述

近年来，虽然三药方案一直是NDMM标准治疗，但现今随着新药的多样化，已逐渐一线采用四药方案诱导治疗，这一变化趋势说明临床偏向于在治疗早期使用更积极的治疗方案控制疾病。泊马度胺是一种新型免疫调节剂，经临床研究初步证实该药物在一线治疗中的应用潜力，包括肾损伤患者。未来应进一步扩大研究范围，将泊马度胺广泛应用于不同类型的MM，比如伴高危细胞遗传学患者等，才能有机会进一步明确从中获益的最佳人群。

临床诊疗中，MM伴肾损伤患者的治疗策略主要是针对病因的抗骨髓瘤治疗联合针对症状的支持性治疗。R/R MM伴肾功能损伤患者的管理更具挑战性，选择治疗方案时应尽可能避免使用加重肾损的药物，不同类型的药物中，泊马度胺、卡非佐米和达雷妥尤单抗都是良好的治疗选择。随着药物的快速研发，新兴疗法如塞利尼索、双抗和嵌合抗原受体T细胞疗法展现出其对改善肾功能损伤的潜力，然而仍需更多循证累积，明确传统治疗与新药的最佳联合模式，引领未来治疗新趋势。