多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，可对身体各个脏器造成损伤，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，目前仍无法治愈。随着新药的不断问世，MM的治疗范式得以不断改进。继自体干细胞移植（ASCT）后，蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）问世，有效提高MM患者的生存率。目前常用的PI有第一代的硼替佐米、第二代的卡非佐米和伊沙佐米。2024年6月13~16日开幕的欧洲血液学会（EHA）年会中纳入了多项关于PI用于新诊断MM（NDMM）或复发/难治性MM（R/R MM）患者的研究。本文选取若干研究进行分析，希望借此促进新治疗方案的临床转化、提高患者获益，同时为后续研究取向提供参考，推动MM的治疗再创佳绩。小样本研究中，硼替佐米联合方案快速有效缓解合并髓外浸润（EMM）的NDMM
硼替佐米是MM治疗的第一代PI，其用于MM患者获得了较高的总体缓解率（ORR）并延长了PFS期和OS期1。然而多数MM患者的浆细胞增殖仅限于骨髓腔，仅部分MM患者可能出现EMM、为预后带来不利影响。目前尚无明确的疗法用于伴EMM的NDMM治疗。既往有研究（NCT02343042）结果表明选择性核输出抑制剂（SINE）塞利尼索在浆细胞瘤或EMM的治疗中表现出有效性。基于此，一项研究纳入10例成人、初治NDMM患者，在诱导/巩固治疗阶段使用硼替佐米+塞利尼索+来那度胺+地塞米松（XVRd）方案对患者进行8个周期的治疗，并在维持治疗阶段至少使用2年的塞利尼索+来那度胺方案直至疾病进展、患者死亡或退出试验，旨在探索XVRd方案的有效性和安全性。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准，所有患者的缓解率为100%，其中达到严格意义的完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）的患者分别有2例、3例、3例、2例。患者达到首次缓解的中位时间为1个月。总体而言严重毒性事件可控。最常见的≥3级不良事件为血小板减少症。 最常见的不良反应为1~2级，包括恶心、虚弱、厌食（发生率均为20%）2。拓展阅读：
另一项中国另一项中国前瞻性、Ⅱ期研究（NCT05900882）纳入10例≤75岁伴EMM的NDMM患者，使用硼替佐米+塞利尼索+来那度胺+地塞米松（SVRd）方案对患者进行治疗至少24个月。其中4例（40%）患者达到血清学sCR/CR，6例（60%）患者达到VGPR。3例（30%）患者的髓外病变完全消失、5例（50%）患者的髓外病变部分缓解、1例（10%）患者的髓外病变保持稳定。8例（80%）患者出现任意级别不良事件，然而仅2例（20%）患者出现≥3级不良事件。无患者因不良事件减量或停药3。这提示硼替佐米联合塞利尼索用于伴EMM的NDMM患者可安全、有效地缓解病情，此方案有望成为这类患者的治疗选择，未来可在此方面继续进行研究以确定它的长期获益。
卡非佐米联合方案用于MM患者ORR可高达86.8%，安全性佳卡非佐米作为第二代PI，与硼替佐米不同，其不可逆地特异性结合到糜蛋白酶样蛋白酶体位点，从而导致肿瘤细胞凋亡1。一项回顾性研究纳入61例于中山大学肿瘤防治中心接受卡非佐米联合方案治疗的MM患者，将其分为3组。A组含9例接受卡非佐米一线治疗的NDMM患者，B组含28例接受卡非佐米治疗的首次复发患者，C组含24例接受卡非佐米三线或多线治疗的患者。结果表明，48例可评价患者的ORR为81%，达到CR、VGPR、PR的患者分别占比13%、10%和58%。中位无进展生存（PFS）未达到。卡非佐米安全性良好，最常见的血液学不良事件为血小板减少（22%）、贫血（20%）、白细胞减少（20%）和中性粒细胞减少（16%）。治疗前后患者体内的脑钠肽（BNP）水平无统计学差异4。一项回顾性研究纳入38例硼替佐米+来那度胺+地塞米松（VRd）方案治疗无效后接受4个周期卡非佐米+泊马度胺+地塞米松（KPd）方案治疗之后接受维持治疗的R/R MM患者，评价KPd方案用于R/R MM挽救治疗的有效性和安全性。患者ORR为86.8%，达到CR、VGPR、PR的患者分别占比23.7%、39.5%和23.7%。在达到缓解的33例患者中，有21例（63.6%）患者于维持治疗阶段继续使用KPd方案。与既往队列（考比替尼+维奈克拉）相比，本研究的ORR、CR、VGPR、PR均更优。 每例患者均经历≥2次不良事件，然而仅3例（7.9%）患者经历3级不良事件，其余患者的不良事件均≤2级5。拓展阅读：
卡非佐米的疗效已经多项临床研究证实。在安全性方面，与硼替佐米相比，卡非佐米的周围神经病变发生率降低6。然而心脏、肾脏安全性问题较为突出。其中国说明书建议：在开始卡非佐米治疗之前和治疗期间，建议控制高血压。在接受卡非佐米治疗期间，应定期监测所有患者的血压。如果高血压无法得到良好控制，则暂时停药并进行评估。根据获益/风险评估考虑是否重新开始使用卡非佐米7。然而在上述第一篇研究中，患者治疗前后脑钠肽水平无显著性差异。这可能是由于研究样本量较小（仅61例患者）。这提示临床医生在为患者选择合适的药物时，需谨慎平衡用药的有效性和安全性；并在使用卡非佐米治疗时采取相关措施以降低不良反应的影响例如定期监测患者血压。
伊沙佐米联合方案短期ORR达70.8%，单药用于高危患者疗效优于来那度胺伊沙佐米为新一代可逆、可口服PI1。一项前瞻性、多中心、真实世界研究纳入48例既往接受过1~3线治疗、转换至伊沙佐米+泊马度胺+地塞米松（IxaPD）方案治疗的R/R MM患者，旨在分析IxaPD方案的有效性和安全性。研究结果表明伊沙佐米有效性尚可。中位治疗5个周期后，ORR为70.8%，VGPR以上疗效≥56.25% 。达到最佳缓解的中位时间为2个月。中位总生存（OS）未达到。安全性方面，多数不良反应为1~2级，主要为皮疹、周围神经病变、便秘、腹泻、水肿、关节痛、带状疱疹、呼吸短促，仅1例患者出现3级肺部感染8。一项前瞻性、单臂、多中心研究纳入62例高危NDMM患者，患者均于ASCT后接受28个周期、≥2年的伊沙佐米+来那度胺（IR）维持治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。与前一研究相比，伊沙佐米用于NDMM患者似乎有效性更高。所有患者1年≥VGPR率为92.9%，双打击或三打击患者1年≥VGPR率为84%。所有患者中位PFS期为37.5个月。2年PFS率为75.4%。与单打击患者相比，双打击或三打击患者的2年PFS率呈现出降低趋势（85.4% vs. 68%，p=0.15）。安全性方面，≥3级不良事件发生率均较低，最常见的≥3级血液学不良事件为中性粒细胞减少症（9.7%）、血小板减少症（8.1%），≥3级非血液学不良事件为感染（3.2%）、胃肠功能障碍（3.2%）、皮疹（0%）。仅11例（17.7%）患者因不良反应停药9。此外，一项回顾性、真实世界研究纳入121例NDMM患者，比较了伊沙佐米和来那度胺的有效性。其中64例患者接受伊沙佐米维持治疗、57例患者接受来那度胺维持治疗。伊沙佐米组和来那度胺组的中位PFS期分别为37个月和35个月（p=0.6414）。伊沙佐米组中，荧光原位杂交（FISH）高危患者和标危患者的中位PFS期无显著性差异（30个月vs. 37个月，p=0.7525）。来那度胺组中显示出同样的趋势（高危患者15个月 vs. 标危患者30个月，p=0.0709）。然而，伊沙佐米组FISH高危患者的PFS期显著超过来那度胺组FISH高危患者（30个月 vs. 15个月，p=0.0364）10。拓展阅读：
一项纳入722例R/R MM患者的Ⅲ期临床试验研究显示，伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（IRd）组的ORR优于来那度胺+地塞米松（Rd）组（78％ vs. 72％），且中位缓解持续时间和PFS期均长于Rd组，表明伊沙佐米具有较高的临床价值1。其神经系统不良反应发生率较低，且大多数不良反应可通过对症支持治疗及必要的剂量延迟或减少来减轻或控制。伊沙佐米口服给药的便利性可提高患者的依从性，同时也避免了输液反应11。后续研究可关注更多口服药物的研发，为患者带来更多的选择，提高用药便利性与患者依从性，进一步改善疗效。
近年来，MM患者总体生存率有所提高，然而绝大多数患者最终会出现疾病复发，后续治疗越来越困难。随着越来越多的MM最终发展为R/R MM，临床医生迫切需要新的有效的治疗选择。《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》指出，对于NDMM和R/R MM患者，均建议使用含PI、IMiD的多药联合方案进行诱导治疗12。近年一些新的治疗陆续走向临床，如单克隆抗体（McAb）、抗体-药物偶联物（ADC）、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗、双特异性抗体和双特异性T细胞接合剂等，并已初显佳绩13。期待未来能够在已有的药物之外，研发出更多种类的药物并尽快推动其上市，为患者带来更多的治疗选择。也期待研究人员可对现有药物的剂型进行改进，例如尽量多使用口服药物，改善用药便利性与患者依从性。此外，肿瘤治疗已进入精准医疗阶段，因此希望在众多创新药物问世的基础上，临床医生可进一步优化其用药方案例如更加细致地划分患者群体以探索最佳联合或序贯方案、最适剂量，以达到最佳的临床疗效。考虑到MM发病之前总是出现意义不明的无症状单克隆丙种球蛋白病（MGUS），随后出现冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）。如果存在器官损伤的迹象，最终会发展为活动性骨髓瘤10。建议临床医生在日后的工作中注重对疾病的筛查和早期诊断，希望在疾病早期，例如在MGUS阶段或SMM阶段即对患者进行干预，延缓疾病进展以改善患者预后同时节约医疗资源。
1.王盼盼,朱登勤,杨晓煜. 多发性骨髓瘤发病机制及治疗的研究进展[J]. 中国医学创新,2023,20(13):164-168.
2.2024 EHA. Abstract: PB2718.
3.https://ashpublications.org/blood/article/142/Supplement%201/6729/505114/Response-and-Safety-of-Selinexor-with-VRD-Regimen
4.2024 EHA. Abstract: PB2757.
5.2024 EHA. Abstract: PB2756.
6.Gandolfi S, Laubach JP, Hideshima T, et al. The proteasome and proteasome inhibitors in multiple myeloma. Cancer Metastasis Rev. 2017 Dec;36(4):561-584.
7.注射用卡非佐米说明书.
8.2024 EHA. Abstract: P1998.
9.2024 EHA. Abstract: P971.
10.2024 EHA. Abstract: PB2719.
11.郭志成,吴涛,白海. 伊沙佐米治疗多发性骨髓瘤研究进展[J]. 白血病·淋巴瘤,2020,29(8):505-508.
12.中国医师协会血液科医师分会,中华医学会血液学分会. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）[J]. 中华内科杂志,2022,61(5):480-487.
13.千晨静,洪梅,夏凌辉. 多发性骨髓瘤新型治疗方案的研究进展[J]. 肿瘤防治研究,2023,50(3):321-325.
