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肖志坚教授：心血管毒性是二代TKI的“通病”？氟马替尼风险更低！

肖志坚发布于 2024-06-21 15:59

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作者导语

大多数慢性髓性白血病（CML）因费城染色体（Ph）突变引起，分子靶向药物，尤其是靶向BCR-ABL1的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现为这一疾病的治疗提供了新的思路，一代TKI伊马替尼显著改善了患者的预后，然而，随着对于疾病认知的深入，患者耐药机制的明确以及无治疗缓解（TFR）需求的增长，二代TKI在一线治疗中的地位也逐渐上升。尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI分子应答更快、主要分子学应答（MMR）率更高、TFR的可能性也更高，成为了CML患者一线治疗的新选择，但与此同时，二代TKI的心血管毒性尤为显著，而心血管疾病是接受TKI治疗的CML患者常见合并症之一，如何平衡疗效与安全性、精准选择治疗方案成为了临床治疗中的新挑战。不过，在所有二代TKI中，氟马替尼似乎是一个“特例”，从已公布的数据来看，氟马替尼对于心血管系统的危害并不高，甚至可能低于一代TKI伊马替尼。

大多二代TKI心血管毒性显著高于一代药物

目前，一代TKI伊马替尼的安全性已经得到了普遍验证。Molica等研究人员于2019年公布了一代TKI治疗CML的10年真实世界数据，结果表明，在长期随访中，伊马替尼3/4级心血管事件发生率为3.7%，没有明显的累积或晚期毒副作用，不良反应发生率随着时间推移有所下降¹。至于二代TKI，2020年的一项荟萃分析表明，二、三代TKI的心血管毒性远高于一代TKI²。

图1.二三代TKI相对于伊马替尼的毒性数据²

瑞典一项回顾性分析共纳入了896名CML患者，其中94.4%接受了TKI治疗，包括一代TKI伊马替尼以及二代TKI达沙替尼和尼洛替尼³。接受尼洛替尼或达沙替尼治疗的患者心肌梗死发生率分别为每年每千人29例和19例，而接受伊马替尼治疗的患者为每年每千人8例，这项研究中，二代TKI心肌梗死的发生率是一代TKI的3.6倍。

另一项荟萃分析详细对比了一代及二代TKI的主要动脉事件发生率，29项研究中共15706例患者被纳入分析⁴。从主要动脉事件的复合发发生率来看，非TKI治疗患者为0.8，伊马替尼为0.1，博舒替尼为0.4，达沙替尼为1.1，尼洛替尼为2.8，不难看出，二代TKI，尤其是尼洛替尼的心血管毒性明显更高。

TKI心血管毒性机制

尽管二代TKI表现出了更明显的心血管毒性，但所有TKI都有心血管事件发生的风险。TKI的不良反应可分为两种，一是“on-target”，即TKI可以作用于肿瘤细胞中的特定靶点，但这些靶点同时存在于正常细胞中，因此，正常细胞的功能会受到影响；二是“off-target”，TKI可能非特异性地影响其他非目标蛋白，这些蛋白与药物的主要机制无关，在正常细胞中发挥作用⁵。与此同时，大多数TKIs是多靶点药物，除了BCR-ABL外，还可能靶向VEGFR、PDGFR、EGFR和c-KIT等，这种多靶点效应在提高治疗效果的同时，也增加了心血管毒性等不良反应的可能。相较而言，二代TKI的目标靶点更广，因此，心血管毒性也随之上升。

整体来看，TKI心血管毒性的具体机制可能包括影响钾通道蛋白等心脏离子通道、影响心肌细胞的能量平衡和线粒体功能并改变心脏能量平衡、影响血管细胞的生长和修复、直接影响心脏的结构和功能等，TKI诱导心血管毒性的分子机制尚未完全阐明。

拓展阅读：

尽管临床数据表明，二代TKI的心血管毒性更高，但相关机制仍不够明确。Brian等人的研究表明，二代和三代BCR-ABL1 TKI可能通过激活Rho相关卷曲螺旋激酶（ROCK）引起心血管不良事件，这项研究的结果于2022年在《JACC: CardioOncology》杂志发表⁶。研究人员发现，在接受新一代TKI治疗的患者中，外周血单核细胞的ROCK活性显著增加，与伊马替尼组相比增加了约1.6倍，而ROCK活性升高与心血管不良事件发生率呈正相关。在体外研究中，二代TKI以剂量依赖性方式增加人主动脉内皮细胞中的ROCK活性，进一步导致血管功能障碍，这可能是二代TKI心血管毒性更高的原因之一。

氟马替尼心血管毒性低于伊马替尼

尽管整体来看，二代TKI的心血管毒性高于一代TKI，但是，并非所有二代TKI都有明显的心血管毒性。二代TKI氟马替尼基于伊马替尼衍生，在伊马替尼的结构基础上进行了优化改造，引入了三氟甲基团、引入吡啶环代替苯环、保持酰胺键方向，通过这些结构优化增强了与BCR-ABL的亲和力，提高了对野生型和突变型BCR-ABL的抑制效果，同时，氟马替尼可以抑制c-Kit和PDGFR激酶的活性，并且对 EGFR、VEGFR、c-Src 及HER2激酶的磷酸化没有影响⁷。因此，氟马替尼在提升疗效的同时没有产生额外的心血管毒性。

在Ⅲ期临床实验中，研究人员对比了氟马替尼与伊马替尼的疗效及安全性⁸。氟马替尼与伊马替尼6个月时的MMR率分别为33.7%与18.3%，12个月时分别为52.6%与39.6%；3个月时早期分子应答（EMR）率分别为82.1%与53.3%；此外，6、9、12个月时，氟马替尼组达到MR4的比例均显著高于伊马替尼组（分别为8.7% vs. 3.6%；16.8% vs. 5.1%；23.0% vs. 11.7%）。从安全性来看，氟马替尼治疗的患者所发生的不良反应大多短暂可控，两组心血管不良事件发生率均不高，伊马替尼组有3例患者心电图校正QT间期（QTc）延长，氟马替尼组没有发生这类不良事件，两组胸腔积液、心包积液的发生率均<1%，从这项研究的数据来看，氟马替尼在心血管方面的安全性甚至优于伊马替尼。

图2.氟马替尼与伊马替尼不良事件发生率⁸

拓展阅读：

为了进一步提高疗效，二代TKI尝试覆盖多个位点，具体而言，达沙替尼作用于BCR-ABL、c-KIT、SFKS、PDGFR等29个靶点，尼洛替尼作用于包括BCR-ABL在内的7个位点。与此同时，二代TKI的心血管毒性在一定程度上来源于多靶点效应，那么，这些广泛的靶点与药物有效性是否相关？安全性更好的氟马替尼在疗效方面是否会稍逊一筹？

中国研究人员开展了一项针对初诊CP-CML患者的多中心回顾研究，对尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼和伊马替尼这TKI的疗效进行了对比，这项研究于今年2月正式发表⁹。研究共纳入2496名患者，相较于伊马替尼，所有二代TKI治疗的患者均表现出更高的细胞遗传学和分子学应答累积发生率，且二代TKI治疗的患者无失败生存期（FFS）更长，不过，四组在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均为表现出显著差异。值得注意的是，在治疗失败的患者中，尼洛替尼、达沙替尼和氟马替尼的ABL突变谱与伊马替尼相似，T315I突变是最常见的耐药突变之一。

观点评述

由于接受TKI治疗的CML患者可能出现心血管疾病等多种药物不良反应，确认TKI的毒副作用、分析患者心血管危险因素、权衡治疗的安全性并选择适当治疗药物尤显重要。临床研究和药物监测数据显示，接受尼洛替尼和达沙替尼治疗的患者心血管事件风险显著增加，由于其独特的结构与分子机制，氟马替尼的疗效与其他二代TKI相似，且心血管不良事件的发生率较低，为患者提供了一种更加安全有效的新选择。不过，尽管氟马替尼的高疗效低毒性已在临床试验中得到了验证，但仍需在更广泛的患者群体中对长期疗效进行验证。此外，研究表明，不同二代TKI的毒性机制不完全一致，不同患者接受治疗后的毒副作用也各不相同，这种心血管毒性的具体机制复杂且并不完全明确，可能涉及多种生物学途径和个体差异，仍需在未来进行深入研究。