骨髓纤维化（MF）是一种骨髓增生性肿瘤，该病以骨髓纤维化、脾肿大和炎症性细胞因子的过度产生为特征，可能导致包括贫血和血小板减少在内的多种血细胞异常，贫血可严重影响患者生活质量和预后，而血小板减少则与疾病的快速进展和较差的生存率相关。JAK-STAT信号通路紊乱是MF的核心致病因素，因此，以芦可替尼为代表的JAK-STAT信号途径抑制剂（JAKi）是MF治疗的主要药物，但该类药物的主要血液学不良反应是贫血和血小板计数减少，因此，这类药物很难应用于贫血和血小板减少较重的患者。近年来，针对JAK信号通路及其他关键分子靶点的新型JAKi已陆续获批世市，为MF患者的治疗带来了新的选择。在2024年ASCO年会上，研究人员展示了多个JAKi的最新研究成果。吉卡昔替尼可降低铁蛋白水平，改善患者贫血
MF患者体内JAK-STAT通路和BMP6-ACVR1-SMAD通路异常活化，上调铁调素生成并导致铁代谢紊乱，进一步引起铁蛋白水平和铁结合能力增加、血清铁水平和血红蛋白水平下降并导致贫血。吉卡昔替尼（杰克替尼）是一种新型JAK和ACVR1双抑制剂，中国的研究团队对吉卡昔替尼Ⅱ期临床试验（ZGJAK006）的数据进行了分析，以进一步研究患者治疗期间铁蛋白水平的变化。这项事后分析共纳入39例基线时血红蛋白≤100 g/L的芦可替尼耐药MF患者，其中14例实现了贫血应答。在所有患者中，69.2%的患者铁蛋白水平高于正常值上限，与无应答的患者相比，贫血应答的患者铁蛋白迅速下降、血红蛋白迅速上升，而无应答患者的血红蛋白水平保持稳定。第24周时，应答与无应答组脾脏体积比基线缩小了≥35%的患者比例分别为42.9%和40.0%。这些数据表明，吉卡昔替尼可改善MF患者的铁代谢与贫血，证实了吉卡昔替尼对JAK和ACVR1的抑制作用。不过，这项分析仅有铁蛋白这一种铁代谢标志物，仍有必要进一步研究血钙素的转化生物学。拓展阅读：
2023年ASH上公布了一项JAKi之间的对比分析的结果，研究人员发现，在芦可替尼、菲卓替尼、帕克替尼及莫洛替尼四款JAKi中，芦可替尼的有效性与选择性最强。但是，由于芦可替尼抑制造血功能，贫血是这种治疗方案最常见、最严重的不良反应之一。不过，芦可替尼引起的贫血是暂时性的，在长期治疗中会逐渐改善，同时芦可替尼相关的贫血不会影响患者预后。但是，这也会增加了患者的治疗负担，且无法适用于MF相关血细胞减少症患者。在今年的ASCO年会中，有多项芦可替尼联合其他药物的相关数据，包括XPO-1抑制剂塞利尼索、小分子BET抑制剂Pelabresib以及阿扎胞苷（AZA），这也意味着，芦可替尼与其他药物联用、降低血液学相关不良反应并提高应答率也是JAKi在MF治疗中的发展方向之一。
莫洛替尼是一款JAK1/JAK2/ACVR1抑制剂，同样可以通过抑制JAK和ACVR1活性降低循环铁调素水平并治疗铁限制性贫血，被批准用于患有贫血的中或高危MF成人患者。从Ⅲ期试验的数据来看，与对照组相比，莫洛替尼显著改善了患者全身症状、贫血及脾脏反应。但是，由于对照组所有患者均在低24周交叉接受莫洛替尼治疗，两组长期总生存期和无白血病生存期的比较可以进一步优化明确。Vikas等研究人员对两组患者经治疗交叉调整后的长期生存率做了进一步研究。截至2022年12月29日，莫洛替尼和达那唑组患者死亡率分别为29%和31%，在未进行交叉调整的情况下，莫洛替尼组与达那唑组相比，死亡风险降低了11%，使用RPSFT模型进行或不进行重新校正的情况下，死亡风险分别降低了22%和13%。与此同时，两组LFS事件的发生率分别为31%和34%，在未进行交叉调整的情况下，莫洛替尼组与达那唑组相比LFS事件的风险降低了20%，RPSFT模型并进行和不进行重新校正的情况下，风险分别降低36%和23%。
图1.经治疗交叉调整后的长期生存率
与最初的未调整的生存分析结果一致，使用RPSFT模型调整调整治疗交叉影响后，接受莫洛替尼治疗的患者OS与LFS更长，且交叉调整后有利于莫洛替尼的HR更低，证实了莫洛替尼对有JAKi治疗史的贫血MF患者长期生存的益处。拓展阅读：
在另一项Ⅲ期试验SIMPLIFY-1中，研究人员对比了莫洛替尼与芦可替尼的有效性与安全性1。在JAKi初治的MF患者中，莫洛替尼与芦可替尼组24周时脾脏体积减少超过35%的患者比例分别为26.5%和29%，症状评分降低超过50%的患者比例分别为28.4%和42.2%，摆脱输血依赖的患者比例分别为66.5%和49.3%，整体来看，莫洛替尼在减少脾脏体积和输血需求方面显示出与芦可替尼相当甚至更优的疗效，但在症状缓解方面未能显示出非劣效性。此外，莫洛替尼组血小板减少症与贫血的发生率分别为18.7%和13.6%，芦可替尼组分别为29.2%和38.0%。这些数据证实，相较于芦可替尼，莫洛替尼在改善贫血方面具有潜在的优势。
伴有血小板减少症的MF患者中位总生存期（OS）仅为15个月，目前仍缺乏有效的治疗手段。帕克替尼是一种JAK2/IRAK1/ACVR1抑制剂，用于治疗伴随有严重血小板减少症的MF患者，也是此适应症唯一一种获批药物，真实世界证据相对有限。Michael等研究人员对于美国接受帕克替尼治疗MF患者的治疗模式 、血液学结果和生存率进行了回顾性分析，这项真实世界研究共纳入142例患者。在所有患者中，共有119例患者评估了血小板计数与血红蛋白水平，其中28.5%患有严重的血小板减少症，29%患有严重贫血。在360天后，患者的中位血小板计数由81×109/L上升至96×109/L；中位血红蛋白水平由8.8g/dL上升至10.4g/dL。在随访过程中，无论初始范围如何，所有患者的血小板与血红蛋白均有所增加。此外，所有患者的1年OS率为69.4%，而接受帕克替尼作为一线治疗患者的1年OS率为77.3%，在作为一线治疗且血小板计数<50×109/L的患者中为75.2%。
图2.患者血小板与血红蛋白变化情况
在临床试验中证实了MF患者接受帕克替尼治疗后脾脏和其他症状的改善，真实世界的结果进一步表明，帕克替尼可以稳定或改善MF患者血小板减少症以及贫血的状况，且将帕克替尼作为一线治疗方案可能获益更大。拓展阅读：
不同于其他JAKi的是，帕克替尼对JAK1的抑制作用较弱，而JAK1在正常的红细胞和血小板生成中起重要作用，避免抑制JAK1可以减少治疗相关的骨髓抑制效应，与此同时，帕克替尼可以抑制JAK2、FLT3，减少对血小板生成的抑制作用并减少病态克隆细胞增殖，此外，对IRAK1的抑制也有助于正常造血，进一步改善贫血与血小板减少症2。在这些靶点之外，帕克替尼对于ACVR1也有较强的抑制作用，研究表明，帕克替尼抑制ACVR1的IC50为16.7nM，莫洛替尼为52.5nM3。不过，研究人员在分析PERSIST-2试验中帕克替尼的贫血获益时提到，帕克替尼的贫血获益或许主要与IRAK1抑制相关，而ACVR1抑制的作用尚不明确，ACVR1和IRAK1的双重抑制是否能协同改善贫血也有待进一步的研究4。在PERSIST-2研究中，研究人员对比了帕克替尼与包括芦可替尼在内的最佳可用治疗方案在MF相关血小板减少症患者中的疗效4。接受帕克替尼200mg每日两次治疗的患者中，脾脏体积减少超过35%的患者比例为29%，而最佳可用疗法组仅有3%。此外，帕克替尼组血红蛋白水平升高的患者比例更高，且患者输血需求显著降低。PERSIST-1的结果表明，在MF患者中，无论血小板减少的严重程度如何，帕克替尼都能显著减少脾肿大、改善患者症状5。
在MF的治疗领域，有望克服现有治疗方案的新型JAKI的研究正在迅速推进，这些新型药物不仅靶向JAK家族，还针对其他MF病理生理机制中起关键作用的分子靶点，例如ACVR1和IRAK1等，通过抑制同一疾病的多条信号通路而产生协同作用，包括抑制炎症反应、调节铁代谢及促进红细胞生成，进一步实现疾病控制、改善患者症状。多靶点作用机制也有希望结合患者的个体化致病因素，提供更加精准有效的治疗方案选择，不过，如何针对性优化药物剂量、精准选择患者，仍有必要进一步探讨。值得注意的是，过往的研究表明，JAKi无法逆转疾病进展，许多患者可能产生获得性耐药性并再次出现疾病进展。因此，尽管新型JAKI在临床研究中证实了疗效与耐受性，但长期疗效和安全性仍需通过大规模、长期的临床试验来验证，在这些试验中，或许可以考虑将总体生存率和PFS作为主要终点。
参考文献：
1.Mesa RA, et al. J Clin Oncol. 2017 Dec 1;35(34):3844-3850.
2.Mascarenhas J. et al. Expert Rev Hematol. 2022 Aug;15(8):671-684.
3.Oh ST, et al. Blood Adv. 2023 Oct 10;7(19):5835-5842.
4.Mascarenhas J, et al. JAMA Oncol. 2018 May 1;4(5):652-659.
5.Mesa RA, et al. Lancet Haematol. 2017 May;4(5):e225-e236. 
