歆医荟 - 欢迎加入，医药专家分享交流社区

首页

肖志坚教授：TPO-RA在低危MDS患者血小板减少治疗中的潜能

肖志坚发布于 2024-06-11 15:55

收藏专家

作者导语

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性克隆性疾病，表现为外周血至少一系血细胞减少、发育异常，约30%的患者最终会进展为急性髓系白血病（AML），但患者死亡的主要原因却并非疾病转化，而是MDS相关并发症。全血细胞减少是MDS患者发病和死亡的主要原因之一，其中，血小板减少严重影响患者预后。MDS伴孤立性血小板减少与原发性免疫性血小板减少症（ITP）的鉴别是临床诊断的一个难点，二者均表现出血小板计数减少，而从目前已知的病理生理机制来看，两种疾病的发病机制存在一定重叠。TPO-RA类药物被推荐用于ITP患者的二线治疗，可实现快速升板，因此，这类药物或许可以用于MDS患者血小板减少的治疗。

血小板减少将影响MDS患者的治疗与预后

MDS总体预后不良，相较于高危患者，中低危患者的预后较好，低危患者通常疾病进展较为缓慢，但中低危和低危患者的OS分别为4.5年和6年，治疗手段有限。2008年3月发表于2008年发表于《Leukemia》的一项研究分析了856例低危MDS患者的特征¹，平均随访时间为19.6个月，共有50%的患者死亡，10%的患者转化为AML。进一步分析表明，血小板计数较低、贫血、年龄较大、骨髓原始细胞比例高等因素与较差的生存率相关。

IPSS-R将血小板减少作为预测MDS患者预后的一个独立因素，MDS患者出血和死亡的风险与血小板水平密切相关，血小板减少的患者生存率较低、生存期更短，AML转化风险增加。此外，血小板减少还可影响患者对于治疗的反应，而血小板输注依赖将进一步增加患者感染和其他输血相关并发症的风险，患者的生活质量也将有所下降。据统计，30-70%的MDS患者会发生血小板减少²。

表1. MDS患者血小板减少相关研究²

拓展阅读：

Kantarjian等人对2410例MDS患者进行了回顾性分析，这项研究于2017年在《Cancer》上发表，题为The incidence and impact of thrombocytopenia in myelodysplastic syndromes³。在这些患者中，67%的患者出现了血小板减少症，其中17.2%为重度血小板减少，26%为中度血小板减少。不难看出，血小板减少是MDS患者中较为常见的临床表现。可以确定的是，血小板减少和血小板功能障碍是MDS患者出血的主要原因，然而，出血风险与血小板计数水平的确切关系尚未明确。在这项大型回顾性分析中，研究人员发现，40%的患者在未进展为AML的情况下死亡，而在460名明确死因的患者中，10.4%死于出血性并发症，死于出血并发症的患者在诊断时的中位血小板计数明显低于死于其他原因的患者。

MDS患者血小板减少机制复杂多样

MDS患者血小板计数减少可能由多种因素引起⁴，首先，RUNX1、TP53和NRAS等基因突变可能导致严重的血小板减少。其次，巨核细胞异常可能是血小板减少的直接原因。在MDS患者中观察到了巨核细胞前体细胞的分化和成熟受阻，这将导致功能性巨核细胞数量减少，直接影响血小板的生成；与此同时，巨核细胞可能出现“微小巨核细胞”的形态异常，巨核细胞体积小、分叶少，无法有效生成释放血小板；此外，MDS患者的巨核细胞凋亡增加，使得成熟巨核细胞的数量和血小板产生进一步减少。此外，CD45磷酸酶过度激活可能抑制TPO诱导的STAT5磷酸化，导致巨核细胞对TPO不敏感。

除巨核细胞外，MDS患者的骨髓微环境同样可能影响巨核细胞发育和血小板的生成。如，骨髓中的基质细胞和细胞因子可能因疾病而改变，影响巨核细胞的正常功能；免疫系统异常活化可能导致血小板破坏增加，这种情况在伴有自身免疫特征的MDS患者中更为常见。部分MDS患者可能存在血小板功能缺陷，血小板膜糖蛋白的异常表达或信号传导途径的缺陷导致血聚集和凝血功能受损，进一步加重患者出血风险。

图1. MDS患者血小板减少机制⁴

整体而言，巨核细胞分化障碍、凋亡增加、TPO信号异常、血小板破坏增加以及血小板功能缺陷等因素均是血小板减少的可能因素，这些机制可能单独或协同作用，共同导致MDS患者血小板减少。

TPO-RA治疗低危MDS患者血小板减少

低危MDS患者的治疗手段相对有限，主要治疗目标为改善贫血、减轻输血负担，在支持治疗之外，一线治疗的药物包括促红细胞生成药物（ESA）、来那度胺和两种去甲基化药物，阿扎胞苷和地西他滨。但是，ESA原发耐药十分普遍且应答率不高，而来那度胺和去甲基化药物均可能引起患者血小板减少。

TPO-RA类药物在ITP等血小板减少相关的疾病中实现了快速升板，且耐受性良好，而ITP和MDS之间血小板减少的机制存在重叠，一些早期研究表明，利妥昔单抗、静脉注射丙种球蛋白和皮质类固醇等用于ITP治疗的药物在MDS患者中的疗效较为有限²。那么，TPO-RA类药物是否可以用于血小板减少的MDS患者，又是否会加快疾病进展，加速低危MDS向AML的转化？

罗普司亭是通过DNA重组技术构建的人TPO Fc肽融合蛋白，是一种长效TPO-RA药物，可以与c-Mpl结合、刺激巨核细胞增殖和分化，促进血小板生成，提高外周血中的血小板计数，目前已有多项针对中、低风险MDS患者血小板减少的临床试验数据公布。这些临床试验的结果表明，罗普司亭对于MDS患者中的血小板减少有显著疗效，能够提高血小板计数，减少出血事件及血小板输注需求，同时耐受性良好。

表2.罗普司亭治疗MDS患者血小板减少相关研究⁵

拓展阅读：

在已公布数据的罗普司亭治疗MDS患者血小板减少的研究中，大多数样本量均相对较小，样本量最大的是一项Ⅱ期、多中心、随机、双盲试验，研究结果于2014年在《Cancer》杂志发表，题为Results of a randomized, double-blind study of romiplostim versus placebo in patients with low/intermediate-1-risk myelodysplastic syndrome and thrombocytopenia⁶。研究共纳入240例血小板减少的中、低风险MDS患者。数据表明，罗普司亭治疗组应答率更高，患者的血小板计数显著增加，且血小板输注需求显著降低，在基线血小板计数≥20×10⁹/L的患者中，罗普司亭治疗显著减少了临床显著出血事件（CSBEs），同时，罗普司亭组和安慰剂组的总生存率和AML进展率相似。

出于对疾病进展的担忧，这项研究被提前终止。2018年，Hagop M Kantarjian等人在《Lancet Haematol》杂志上公布了这一研究的长期数据，题为Long-term follow-up for up to 5 years on the risk of leukaemic progression in thrombocytopenic patients with lower-risk myelodysplastic syndromes treated with romiplostim or placebo in a randomised double-blind trial⁷。在长达5年的长期随访中，罗普司亭组和安慰剂组的死亡率分别为56%和54%，AML进展率分别为12%和11%，证实了罗普司亭不会增加患者疾病转化或死亡风险。

不久之前，首款国产长效TPO-RA类药物，罗普司亭N01成功获批上市，为国内ITP患者提供了一种行之有效的治疗方案，至于罗普司亭N01能否用于出现血小板减少的低风险MDS患者，仍需要临床前及临床试验中进行验证。

观点评述

血小板减少症在MDS患者中相当普遍，且严重影响患者预后，血小板输注是目前唯一确认可用的支持治疗选择，尽管目前尚未有相关适应症获批，罗普司亭等TPO-RA类药物仍是相当有潜力的治疗方案。但需要注意的是，尽管两种疾病血小板减少的病理机制有相近之处，但二者并不完全一致，且MDS具有高度异质性，任何治疗方案都存在加速疾病进展、影响原本治疗方案的隐忧，TPO-RA药物在MDS中的应用仍有一定的不确定性。因此，在MDS患者中尝试使用TPO-RA药物或与其他药物的联合治疗时，需要密切监测特定分子标志物，关注患者疾病进展，MDS患者伴随血小板减少症的标准治疗方案的出台完善仍需要更多循证医学证据。

参考文献：
1.Garcia-Manero G, et al. Leukemia. 2008 Mar;22(3):538-43.
2.Brierley CK, et al. Br J Haematol. 2015 May;169(3):309-23.
3.Kantarjian H, et al. Cancer. 2007 May 1;109(9):1705-14.
4.Li W, et al. Leukemia. 2016 Mar;30(3):536-44.
5.Basood M, et al. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2018 Jul 1;10(1):e2018046.
6.Giagounidis A, et al. Cancer. 2014 Jun 15;120(12):1838-46.
7.Kantarjian HM, et al. Lancet Haematol. 2018 Mar;5(3):e117-e126.

作者：肖志坚

友情链接歆语健康—上海歆语网络科技有限公司

互联网药品信息服务资格证书编号：（沪）-非经营性-2022-0087