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【文献快刊】新型GD2 CAR-T细胞使NB小鼠体内肿瘤消失，无瘤生存24天

歆语健康发布于 2024-04-23 22:47

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目前，双唾液酸神经节苷脂抗原（GD2）已成为神经母细胞瘤（NB）治疗的新靶点之一，相关单抗、双抗药物以及CAR-T细胞疗法均有正在进行的临床试验。然而，CAR-T细胞疗法在实体瘤中仍存在一定局限性。不久前，来自德国的学者尝试构建了一种靶向GD2、抗原诱导性IL-18增强的CAR-T细胞（GD2IL18CART），在临床前实验中证实了这种药物的有效性与安全性。本期文献快刊为大家带来了这一临床前试验的最新结果。另一篇精选的文献则聚焦于NB的诊断领域，纳入了迄今为止最大的患者队列，评估了18 F-FDG PET/CT与骨髓活检和抽吸（BMBA）对NB患者骨髓转移（BMM）的诊断准确性。

1. 抗原诱导性IL-18增强CAR-T细胞治疗GD2阳性实体癌的临床前研究

期刊：《Clinical Cancer Research》

影响因子：11.5

主要内容：

GD2是肿瘤细胞表达的一种表面抗原，NB的GD2表达比例可达到100%，因此可作为NB的特异性治疗靶点。然而，CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤时活性受限，因此，研究人员尝试通过CAR诱导的IL-18来增强GD2靶向的CAR-T细胞在肿瘤微环境中的激活和细胞毒性，并且在NB等GD2阳性肿瘤细胞系以及异种移植的扩散性神经母细胞瘤（NBL）小鼠模型中进行了验证。

1）GD2IL18CART细胞通过识别GD2抗原特异性诱导IL-18释放，同时表现出更强的杀伤作用以及更高的细胞因子释放水平

图. IL-18与IFNγ释放情况

2）与不诱导IL-18的GD2 CAR-T细胞相比，GD2IL18CART具有更强的体内抗肿瘤活性

未接受治疗以及SP6IL18CART两个对照组中的小鼠肿瘤进展迅速，并且由于肿瘤进展不得不被处死。GD2EGFPCART延长了无进展生存期，但是，这组的肿瘤生长未得到抑制，所有小鼠均因肿瘤进展而死亡。而在GD2IL18CART组的小鼠体内未检测到肿瘤，并且所有小鼠都活到了观察期结束（24天）。

图. 四组小鼠体内肿瘤情况

图. 小鼠生存情况

3）GD2IL18CART组小鼠的骨髓、脾脏和血液中均未检测到肿瘤细胞，与其他两组相比T细胞占比明显增大，表明在诱导性IL-18存在的条件下可以增强CAR-T细胞扩增

4）GD2IL18CART细胞疗法安全性良好，未检测到中枢系统毒性，同时可以通过减少CAR-T细胞的剂量来延缓移植物抗宿主病（GvHD）发生

GD2IL18CART组小鼠在第21-24天出现了GvHD毒性。研究人员对未患GD2阳性肿瘤的小鼠注射相同药物，所有小鼠均表现出GvHD毒性，这意味着在实验中观察到的毒性与肿瘤无关，在GD2IL18CART及SP6IL18CART组的小鼠中，GvHD因剂量依赖性TCR介导的T细胞激活以及IL18分泌被放大。

5）GMP合规的半自动化制造过程可以高效生产GD2IL18CART，并且产品表现出良好的体外扩增能力以及对GD2阳性肿瘤细胞的杀伤作用

我们的点评：

目前已不少治疗NB的CAR-T疗法顺利进入临床试验，在一项1期临床试验中，11例NB患者接受了GD2 CAR-T细胞治疗，其中3例患者完全缓解，这也说明GD2 CAR-T疗法有望成为NB的有效治疗手段之一，但这种细胞疗法在实体瘤中的疗效仍有相当大的提升空间。在这项研究中，相较于GD2 CAR-T疗法，GD2IL18CART在体外实验中显示出了显著的优越性，未来也将在临床试验中进一步验证期有效性与安全性。

不过，在未来的试验中，仍有几点需要注意。第一，文中提到可以通过减少剂量来推迟GvHD发生，并未探究如何更有效地控制或减轻GD2IL18CART治疗引起的GvHD；第二，由于临床前试验的限制，无法进一步探究GD2IL18CART治疗NB的长期效应；第三，IL-18在实体瘤中的生物学效应仍不明确，这种治疗手段如何增强CAR-T细胞的扩增能力，是否重塑了肿瘤微环境等问题仍需进一步研究。

2. 18 F-FDG PET/CT对比骨髓活检和抽吸对小儿神经母细胞瘤的预测价值

期刊：《Clinical & Experimental Metastasis》

影响因子：4.0

主要内容：

NB是儿童最常见的实体颅外恶性肿瘤，常伴有BMM。检测BMM的常规方法是BMBA，然而，BMBA一个很大的局限性在于，检测准确性的前提是假设肿瘤细胞在骨髓内均匀扩散，这也就意味着若骨髓肿瘤细胞是局灶性的，BMBA很可能误诊。间碘苄基胍（MIBG）扫描目前已成为NB诊断的新方法之一，却也有研究表明约8%的NB患者在的MIBG扫描结果为假阴性，在识别骨髓受累（BMI）情况时仍有一定限制，与此同时，中国大多数医疗机构无法进行123I-MIBG扫描。

18 F-FDG PET/CT这种非侵入成像在识别儿童肿瘤方面已有广泛研究，大多集中于淋巴瘤患者，在NB中的研究样本量相对较小，因此，重庆医科大学附属儿童医院的研究人员尝试通过比较BMM诊断结果，进一步研究18 F-FDG PET/CT能否替代BMBA作为NB的诊断方法。

1）从266例确诊的NB患者初检结果来看，其中244例BMBA与18 F-FDG PET/CT结果一致

BMBA在初诊时识别出BMM96例（36.1%），18 F-FDG PET/CT检测出106例（39.8%）。以BMBA为标准来看，18 F-FDG PET/CT初诊的敏感性为93.8%，阳性预测值（PPV）为84.9%，特异性为90.6%，阴性预测值（NPV）为96.3%，两种检测方式的一致性Kappa值为0.825。

2）198例在手术前接受了18 F-FDG PET/CT的患者纳入分析，192例结果一致

198例患者中，13例（6.6%）经BMBA诊断为BMM，而17例经18 F-FDG PET/CT诊断为BMM，包括12例BMBA阳性患者。治疗后PET/CT的敏感性、PPV、特异性和NPV分别为92.3%、70.6%、97.3%和99.4%，一致性Kappa值为0.784。

表. 患者初诊及治疗后诊断结果

3）两种方式诊断出的BMM患者的生存率无统计学差异

图. 不同诊断方式患者生存情况

4）相较于BMBA，18 F-FDG PET/CT在诊断骨髓受累情况时更有参考价值

22名初诊时BMBA和18 F-FDG PET/CT不一致的患者中，6例患者为BMBA阳性18 F-FDG PET/CT阴性，均被归类为高危。而16例18 F-FDG PET/CT阳性、BMBA阴性患者中，4例患者诊断为中危却均治疗无效死亡；5例出现BMM被归为高危，3例治疗后死亡；其余7例因MYCN扩增被认为是高危患者，均治疗无效死亡。

我们的点评：

文章提到，这是迄今为止研究18 F-FDG PET/CT与BMBA诊断NB有效性的最大队列。从结果来看，18F-FDG PET/CT在检测NB患者骨髓转移病灶方面具有高敏感性，与BMBA的一致性较高，甚至在特定情况下更具参考价值，因此，18 F-FDG PET/CT这一非侵入性的诊断方式可以减少BMBA的需要，减少患者痛苦并简化诊断过程。

值得注意的是，在16例18 F-FDG PET/CT阳性、BMBA阴性的患者中，仅有5例确认出现骨髓转移，这也意味着18 F-FDG PET/CT存在假阳性的可能，患者特定的生理或病理状态、副肿瘤活动均可能导致假阳性的出现，对于NB患者的骨髓受累情况，需要结合更多手段进行确认。另外，在实验结果中，也有部分高危患者18 F-FDG PET/CT也阴性、BMBA阳性，18 F-FDG PET/CT诊断的准确性仍需客观看待。

参考文献

1. Fischer-Riepe L, et al. Clin Cancer Res. 2024 Apr 9:OF1-OF14.

2. Zhao Z, et al. Clin Exp Metastasis. 2024 Apr 13.

作者：歆语健康

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