目前，国际公认的高危神经母细胞瘤（NB）标准治疗是让患者接受合理周期的化疗，再择期手术，而日本研究者却另辟蹊径，尝试将手术和放疗延迟至全部系统治疗结束后，本期文献快刊为大家带来了该项延迟局部治疗试验的结果，此外，另一篇精选的文献则聚焦于MYCN非扩增患者的亚组分类，有望为MYCN非扩增患者实现更精确的治疗分层，期望这些前沿讯息能为临床工作者带来启发与借鉴。
1. 一项针对高危神经母细胞瘤儿童延迟局部治疗的全国性II期研究：日本儿童癌症协作组神经母细胞瘤委员会试验JN-H-11
期刊：《Pediatric Blood & Cancer》影响因子：3.2
主要内容：
由于高危NB的复发大多发生在远处的转移性病灶中，故系统治疗是提升患者预后的关键手段。有学者认为，当手术和放疗中断化疗后，可能会促进恶性细胞获得耐药性和克隆进化。基于这一假设，一些日本机构对高危NB开始采用延迟局部治疗策略，在这种策略中，手术被推迟到移植后进行。JN-H-11是一项全国性、前瞻性、单臂的临床研究，旨在评估这种延迟局部治疗策略在高危NB患者中的有效性和安全性。
1）入组高危NB患者接受5个疗程的诱导治疗及以MEC为预处理方案的自体干细胞移植，在移植结束后接受延迟的手术和放疗诱导化疗包含顺铂（100mg/m²）、吡柔比星（40mg/m²）、长春新碱（1.5mg/m²），以及环磷酰胺（第一疗程1200mg/m²，第二至第五疗程2400mg/m²）。在五个诱导化疗疗程后，所有患者立即接受了美法仑、依托泊苷联合卡铂（MEC）的高剂量化疗，随后进行自体干细胞移植。在移植后，进行了局部肿瘤的手术切除和放疗。
2）4例NB患者的3年PFS和OS率分别为44.4%和80.7%，诱导治疗后实现的国际神经母细胞瘤缓解标准（INRC）缓解率达67.2%
3）除5个周期外，所有诱导化疗周期内均发生了4级血液学不良反应，在整个随访期间，观察到12例非血液学4级不良事件随访期间观察到的12例非血液学4级不良反应包括4例低钾血症，2例谷草转氨酶增高，1例腹泻，1例胆红素增高，1例肌酐增高，1例低钙血症，1例低钠血症，和1例呼吸衰竭。
4）在51名患者中，28名实现了完全切除，手术并发症发生率达25%，局部复发率为17.6%有2例患者由于骨髓恢复延迟，未实现在造血干细胞输注后的100天内进行手术。28名患者实现了完全切除，10名实现了≥90%切除，7名实现了50%-90%切除，6名实现了≤50%切除。25%的患者观察到手术并发症，其中术中并发症包括9例（17.3%）3/4级出血和5例（9.6%）主要血管损伤；术后早期并发症有2例（3.8%）感染，及腹泻、胸腔积液、肝功能障碍和肾功能障碍各1例（1.9%）。“延迟局部治疗”在神经母细胞瘤的治疗中可还真是个新颖的说法，日本研究者发表的这篇文章确实开拓了一种新治疗思路。不过，从手术结果来看，延迟局部手术在切除范围方面可能没有优势，因为历史对照组的数据显示，47例患者中有32名实现了完全切除，比例明显高于延迟局部手术的结果。今年NCCN发布的指南也再次指出，延长术前治疗不太可能进一步降低手术风险，故目前主流建议仍是在诱导治疗完成前进行手术。虽然研究报告的3年总生存率相当可观，但该项研究是一项单臂、前瞻性研究，从试验设计角度来看，循证力度较弱，还需谨慎看待较高的生存数据。研究者自己也指出这项研究没有回答与移植前手术相比，这种延迟局部治疗的方式能否实现患者生存获益提升的问题。若未来开展对照性质研究，且取得了阳性结果，那么该治疗策略或值得进一步探讨与应用。
2. 通过鉴定MYCN非扩增神经母细胞瘤亚组确立可精准预测预后和治疗分层的分子标志物
期刊：《BRITISH JOURNAL OF CANCER》
影响因子：8.8
主要内容：
尽管目前临床对MYCN扩增的NB已经开展了广泛研究，但MYCN非扩增患者的临床需求尚未得到满足。特别是，MYCN非扩增NB的异质性程度尚不明确。该研究旨在探讨是否能通过转录分型鉴定出具有不同预后和治疗脆弱性的MYCN非扩增神经母细胞瘤分子亚型，进而实现NB的精准治疗。1）亚组分类是预后的有力预测指标，其表现优于INSS分期，准确性与危险度分层相当
在MYCN非扩增病例中，总生存率存在高度的异质性，其中亚组2的预后最差，其次是亚组3，而亚组1内患者的预后最好。
图.MYCN扩增和三个MYCN非扩增亚组患者的总生存率多变量分析也显示，研究确立的亚组分类独立于基因组特征，如1p、11q和17q。值得注意的是，分子亚组分类优于INSS分期，并显示出与危险度分层相当的预测精度。
2）亚组2显示出与MYCN扩增NB相似的分子特征，可能是由过表达的AURKA所诱导的
3）AURKA被确定为与MYCN相互作用并独立预测总生存率的关键基因，亚组2内患者可能受益于AURKA抑制剂
AURKA是一种调节有丝分裂的激酶，在亚组2中的表达水平更高，可以预测MYCN 非扩增NB的总体存活率。此外，较高的AURKA水平是死亡率的独立预测指标。
图.MYCN扩增和三种MYCN非扩增亚组NB的AURKA表达水平4）与其他亚型相比，亚组3显示出丰富的免疫相关途径，免疫细胞和通路的活性更高
免疫细胞浸润分析显示，在亚组3中，几类免疫细胞群的绝对数量显著增加，包括B细胞、髓系细胞、T细胞和树突状细胞。通过将不同亚组的基因表达谱与接受免疫疗法的黑色素瘤患者的数据进行比较，研究者预计亚组3对PD-1免疫疗法的反应更好。
图.不同MYCN非扩增亚组对PD-1抑制剂的治疗反应5）共有420个基因被鉴定为独立的亚组预测因子，对训练数据集和测试数据集的平均平衡准确率分别为0.93和0.84这项研究所确立的亚型分类对临床具有重大意义，因为每个亚型都表现出独特的分子特征和预后，这也正是近年来研究者追求的精准治疗的基础。例如，亚组1的患者预后最好，但事实上，该亚组中有些患者被归类为4期。这对临床的启示在于，在考虑如年龄、病理分类、疾病分期等传统预后因素外，未来患者可能需要进行更全面的评估来实现更精准的危险度分层。另一方面，虽然PD-1抑制剂突破性改善了众多实体肿瘤患者的生存，但治疗神经母细胞瘤的疗效有限，这很大程度归因于神经母细胞瘤的免疫抑制微环境。而该项研究鉴定出了MYCN非扩增患者中免疫通路活性较高的一类亚组，如果未来的相关研究可以在该类人群中进行，或许有望取得更好的结果。参考文献
1.Yoneda A,et al. Pediatr Blood Cancer. 2024 Apr 5:e30976.2.Hu X, et al. Br J Cancer. 2024 Mar 29.
