妊娠合并原发免疫性血小板减少症（ITP）存在多个治疗难题，其中包括患者在分娩期需要达到更高的血小板阈值、治疗方案受限、妊娠导致ITP管理更加复杂和胎儿/新生儿血小板减少风险难以评估。那么，如何才能保障母体和胎儿/新生儿的安全呢？本文以妊娠合并ITP的治疗难题为出发点，结合前沿进展，探讨其未来的管理优化策略。妊娠合并ITP的发病机制及危害
妊娠合并ITP的年发病率约为8/10万。妊娠合并ITP的发病机制尚不完全明确，目前的研究认为，母体的免疫系统失衡可能导致调节T细胞功能受损，增加了自身免疫性疾病的发病风险；血小板自身抗体生成增加，与血小板膜上的抗原结合后被脾脏的巨噬细胞识别和清除，导致血小板的过度破坏；其体内激素水平变化可能影响了血小板的生成和清除，从而导致了ITP的发生。妊娠合并ITP病情复杂多变，疾病通常随妊娠进展而加重。妊娠合并ITP可能会对母体和胎儿健康产生严重影响。母体可能出现过度出血的情况，包括出现于皮肤、黏膜和内脏器官的出血病症，还可能增加产后出血的风险。对于胎儿而言，妊娠合并ITP可能导致胎儿在子宫内的死亡、早产、胎儿出血的一系列问题。
妊娠合并ITP的治疗难题
（1）妊娠合并ITP治疗目标高
据《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》，妊娠合并ITP的治疗目的是降低妊娠期出血及与血小板减少相关的区域麻醉和分娩出血并发症风险。因此，此类患者妊娠晚期的血小板计数需达到自然分娩≥50×109/L、剖宫产≥80×109/L，以便患者较安全的分娩和进行椎管内分娩镇痛。目前尚未获批治疗妊娠合并ITP的药物。泼尼松通过胎盘屏障会失活，不影响胎儿，受到国内权威指南的一线治疗推荐。此外，对于糖皮质激素效果不佳、有严重不良反应或需紧急提高血小板水平的患者，可使用静脉注射免疫球蛋白（IVIg）进行治疗。然而，糖皮质激素和IVIg的治疗有效率仅约为40%，低于非妊娠成人ITP患者。对于妊娠合并ITP患者的二线治疗，国际尚未形成最佳治疗方案的共识。因此，或可考虑糖皮质激素联合IVIg方案或使用重组人血小板生成素（rhTPO）进行治疗。但需要注意的是，对初始治疗无效的晚期妊娠合并ITP患者，糖皮质激素联合IVIg仅为可能有效的方案，且rhTPO仅可连用14天，治疗无效者需停药。图1 妊娠合并ITP的治疗方案
由于已知的药物毒性及有限的临床经验，许多常用的ITP治疗药物在妊娠合并ITP患者中的应用是受限的。并且，因合并妊娠状态，患者的处理往往更加复杂，需平衡好药物的有效性和安全性。因此，由血液科医师、产科医师、新生儿科和麻醉科医师等组成的多学科团队（MDT）对于妊娠合并ITP患者的管理十分重要。国内共识建议妊娠合并ITP的治疗指征参照非妊娠ITP，PLT≥30×109/L且无出血症状的患者观察即可，无需接受治疗。若患者PLT＜30×109/L或有出血症状，应开始接受治疗，此外，需接受侵入性医疗检查或操作的患者，检查或操作前需保证患者血小板提升至安全水平。妊娠早期使用糖皮质激素可导致胎儿唇腭裂的发生率增加，因此，一般在妊娠中晚期开始激素治疗。妊娠晚期患者需保持足够的血小板水平，以减少产后出血风险。目前尚不能通过母体的指标来预测新生儿的血小板水平，但患者既往分娩新生儿发生过血小板减少，再次分娩的新生儿出生时或出生后发生血小板减少的风险较高。并且，母体的抗血小板自身抗体可通过胎盘输送至胎儿，导致胎儿的血小板减少。
尽管新生儿血小板计数的出生时处于正常水平，但出生后头几天可能急剧下降。因此，分娩后应密切监测新生儿血小板计数，根据血小板水平、计数趋势和对治疗的反应，重复进行血小板监测。
妊娠合并ITP治疗最新研究进展
（1）血小板生成素（TPO）类药物治疗妊娠合并ITP经验逐渐积累此前，血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）治疗妊娠合并ITP的耐受性和对胎儿的毒性作用尚未进行严格评估。去年12月发表的一篇综述综合分析了使用TPO-RAs治疗妊娠合并ITP的一项回顾性研究和23项病例报告，共纳入45例患者，包括使用罗普司亭治疗的22例、艾曲泊帕21例和两药均使用的2例妊娠合并ITP患者。结果显示，血小板应答率达86.7%，66.7%的患者治疗后PLT＞100×109/L，且治疗安全性良好，未发生血栓栓塞事件。需要注意的是，TPO-RA可透过胎盘屏障，对胎儿造成影响，因此，《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）》不建议使用TPO-RA治疗妊娠患者，获益风险评估后仍需谨慎用药。这一综合分析结果展现了妊娠合并ITP二线治疗的初步突破，但由于样本量小，TPO-RA治疗妊娠合并ITP的有效性和安全性仍需进行大样本、多中心的Ⅲ期临床研究以进一步验证。一项国内的回顾性研究对147例妊娠合并ITP患者的产前血小板与淋巴细胞比值（PLR）及新生儿血小板减少症（NT）进行了相关性分析，结果显示，患者既往分娩新生儿发生NT，再次分娩的新生儿出生时或出生后发生NT的风险是既往分娩新生儿未发生NT的16倍。此外，妊娠中期、妊娠晚期的低PLR患者，其分娩新生儿发生NT的风险显著高于中PLR及高PLR患者（48.5% vs 33.3% vs 22%，P＜0.05；50% vs 21.3% vs 26.7%，P＜0.05）。因此，可根据既往分娩新生儿的血小板水平及患者分娩前PLR进行新生儿血小板减少风险的评估。总结
在面对妊娠合并ITP的治疗挑战时，我们面临着诸多限制和困难。当前的治疗方案选择相对有限，仅包括糖皮质激素和IVIg，且其有效性并不尽如人意。此外，妊娠期间患者的治疗更为复杂，需要平衡药物的疗效与安全性，综合考虑患者的生理状况和胎儿的安全。然而，近年来的研究进展带来了一些积极的消息。针对妊娠合并ITP的治疗，TPO类药物被广泛关注和研究。尽管早期对TPO-RAs治疗妊娠合并ITP的耐受性和胎儿毒性作用的评估尚不完善，但最新的综合分析显示，TPO-RAs治疗妊娠合并ITP的效果较好，且对母体和胎儿的安全性良好。此外，新生儿血小板减少的风险评估工具的更新，为临床实践提供了更具针对性的血小板减少症预防措施。尽管ITP患者围产期出血的风险略高，但大多数产妇及新生儿的预后通常较好。考虑到母体和胎儿的安全，对于有生育意愿的患者，需由有经验的血液科医师和产科医师共同给予生育建议并进行妊娠期及围产期管理。这包括定期监测患者的血小板计数，评估药物治疗的效果，并及时处理任何出血或其他并发症。在MDT团队的共同努力下，我们可以更好地应对妊娠合并ITP治疗的挑战，并为患者带来更好的治疗和管理方案。在我看来，妊娠患者的治疗应始终遵守母体优先原则，也就是说，在某些情况下，即使这可能会对胎儿的健康产生负面影响，也需优先保证母体的生命及健康。然而，国内权威指南共识尚未就妊娠合并ITP患者需停止妊娠的生理指征提供规范化的指导与建议，且患者停止妊娠后ITP病情的进展也还需进一步深入研究和探索。1.中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液学杂志,2020,41 (08): 617-623.2.Bussel JB, et al. Br J Haematol. 2024 Jan 23.3.Eslick R, et al. Platelets. 2020;31(3):300-306.4.Liu J, et al. Glob Med Genet. 2023 Oct 18;10(4):282-284.5.陈琪,等.中华内科杂志, 2023, 62(5) : 563-5676.Bussel JB, et al. N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):540-548.7.Zhang X, et al. Chin Med J (Engl). 2022 Apr 20;135(8):887-889.8.Rottenstreich A, et al. Br J Haematol. 2023 Dec;203(5):872-885.9.Qionghui H, et al. BMC Pregnancy Childbirth. 2023 Sep 23;23(1):689.10.王琳,等.中华血液学杂志,2019,40 (12): 977-979.11.中华医学会血液学分会血栓与止血学组.中华血液学杂志, 2023, 44(7) : 535-542 
