2023年7月，中华医学会血液学分会血栓与止血学组召集国内相关领域专家讨论制定，形成了《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）》，旨在规范、指导促血小板生成药物在国内的临床应用。目前国内上市的五款促血小板生成药物如下图1所示。
促血小板生成药物的药理学特点
rhTPO与内源性血小板生成素（TPO）具有相似的升板作用，主要通过激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT三条信号通路，从而刺激多能造血干细胞、多倍体巨核细胞的发育及成熟，促进血小板生成（如图2所示）。rhTPO以300U/Kg皮下注射时，人体内的消除半衰期为40.2±9.4h，因此，rhTPO可每日或隔日给药1次。
TPO-RA可分为口服小分子非肽类制剂和小分子拟肽类制剂两大类，其中口服的TPO-RA与TPO受体的跨膜结构域相互作用，启动信号级联反应，进而诱导髓系祖细胞和巨核细胞的增殖和分化。并且与rhTPO及罗普司亭不同的是，口服TPO-RA对JAK、STAT磷酸化的激活较弱，对AKT通路没有刺激作用。此外，该类TPO-RA不与内源性TPO竞争结合位点，具有累加效应。
目前已有三种口服TPO-RA在我国获批上市，其药代动力学表现不尽相同，如图3所示。
罗普司亭是小分子拟肽类TPO-RA制剂，其结构含两个由IG Fc结构区和14个氨基酸短肽（TPO模拟肽）构成的相同亚单位。其中，TPO模拟肽对TPO受体的亲和力高，且可使其激活。因此，罗普司亭也被用以治疗血小板减少症患者。罗普司亭的药物分子量为59kD，半衰期120~140h，每周皮下注射1次即可。
促血小板生成药物治疗ITP 1~2周即可起效，有效率达60%且疗效不受脾切除影响。ITP治疗应遵循个体化原则，使用最小药物剂量将患者的PLT维持在50~150×10^9/L之间。
●rhTPO：300 U/kg/d，治疗14 天仍未起效的患者需停药；
●艾曲泊帕：25~50mg/d，服用1~2周仍无效者可加量至50mg/d，若患者出血症状较重，则以50 mg/d为起始剂量，最大剂量为75mg/d，以最大剂量服用2~4周仍无效者需停药；
●海曲泊帕：2.5~5 mg/d，最大剂量7.5 mg/d，服用2~4周仍无效者需停药
●阿伐曲泊帕：20 mg/d，服用2周仍无效者加量至40mg/d，服用2~4周仍无效者需停药；
（2）减停期具体用药方案
口服TPO-RA治疗ITP的治疗期用药方案若为低剂量爬坡（每日1片起始），减量时先降低给药频次，再逐渐延长给药间隔；若为高剂量起始（每日2~3片），减量时先降低剂量，再以低剂量持续应用，随后逐渐延长低剂量给药间隔。剂量调整期间需密切监测血小板计数，尽量避免血小板过度升高或快速下降。调整剂量后观察2周，评估剂量调整对血小板计数的影响再考虑是否继续调整剂量。
促血小板生成药物停药后，患者血小板计数可能在一段时间内持续升高，为避免血栓发生，建议分别在艾曲泊帕/海曲泊帕/阿伐曲泊帕、罗普司亭、rhTPO治疗实现PLT≥250×10^9/L、PLT≥150×10^9/L、PLT≥100×10^9/L时暂停给药，停药后密切监测血小板计数（每周至少2次），若患者血小板计数呈下降趋势，可酌情重启治疗。
TPO-RA可通过与造血干/祖细胞表面的TPO受体结合，促进造血干细胞增殖分化及多能造血祖细胞扩增，同时发挥免疫调节、诱导免疫耐受作用。此外，艾曲泊帕、海曲泊帕具有铁螯合作用，可减少铁过载，可帮助改善患者的器官和骨髓功能。
目前促血小板生成药物对免疫抑制治疗（IST）无效AA患者的疗效已得到充分证实。此外，《再生障碍性贫血诊断与治疗中国指南（2022年版）》推荐无HLA相合同胞供者和年龄>40岁AA患者首选TPO-RA联合IST方案进行治疗。
艾曲泊帕治疗丙型病毒性肝炎所致血小板减少的起始剂量为25mg/d，每两周增加25mg/d，最大剂量100mg/d，在抗病毒治疗（长效干扰素联合利巴韦林）前应用，可显著提高丙型肝炎后肝硬化患者的起始血小板计数。需要注意的是，艾曲泊帕可导致ITP患者肝胆实验室检查指标异常和潜在致命性肝损伤，其肝毒性风险受到了美国FDA的黑框警告，肝硬化（肝功能损害，肝功能分级评估评分≥5分）患者慎用，全面评估后仍需用药的肝功能损伤患者，需使用较低的起始剂量。
阿伐曲泊帕首个国内获批的适应症为择期行诊断性操作或者手术的成年CLDT。对于此类患者建议操作或手术前10~13d开始口服阿伐曲泊帕，对于PLT＜40×10^9/L患者，剂量为60mg/d，连服5日；对于PLT 40×10^9/L~50×10^9/L患者，剂量为40mg/d，连服5日。然而，阿伐曲泊帕可能导致门静脉血栓，不建议慢性肝病患者长期口服阿伐曲泊帕来维持血小板计数。
目前国内仅有rhTPO获批了CIT的适应证，因此本共识推荐“恶性肿瘤患者化疗后PLT＜75×10^9/L时可使用rhTPO 300U/Kg/d，PLT≥100×10^9/L或较前升高50×10^9/L时需及时停药。若上一个化疗周期中患者发生了＞2级血小板减少或出血风险较大，则该周期化疗结束后6~24h使用rhTPO进行二级预防”。
因缺乏足够的循证医学证据，TPO-RA在任何国家或地区均未获批CIT适应证。但基于罗普司亭的II期随机对照研究结果，美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐使用罗普司亭治疗CIT，起始剂量为2~4μg/Kg/周，每周增加1~2μg/Kg，最大剂量为10μg/Kg/周，直至PLT达100~150×10^9/L。
目前尚无一种TPO-RA获批MDS适应证，然而，NCCN指南推荐艾曲泊帕、罗普司亭用于治疗伴有重度血小板减少的较低危MDS患者。
《造血干细胞移植后出血并发症管理中国专家共识（2021年版）》推荐以rhTPO及TPO-RA治疗造血干细胞移植后血小板重建不良患者。
妊娠合并ITP的年发病率约为8/10万，患者病情通常随妊娠进展而加重。大多数妊娠合并ITP患者无出血症状，90%有出血患者表现为轻中度皮肤或黏膜出血。妊娠合并ITP的治疗目标除降低妊娠期出血外，还需降低分娩期的出血及并发症风险。因此，患者准备分娩时，其血小板水平需提高至自然分娩PLT≥50×10^9/L，剖宫产PLT≥ 80×10^9/L。
肝毒性是艾曲泊帕、海曲泊帕的常见不良反应，主要表现为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及间接胆红素升高。亚洲人种多见，大多为轻度，无临床症状，停药后可恢复。但对伴有肝脏基础疾病的人群，可能引起严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。治疗前需检测血清ALT、AST和胆红素水平，且剂量调整期间每2周检测1次，达到稳定剂量后，每月检测1次。肝功能损害患者慎用。而临床研究中阿伐曲泊帕、rhTPO未发生治疗相关肝毒性事件，且代谢不受肝功能影响。
二、白内障
接受艾曲泊帕、海曲泊帕治疗慢性ITP患者新发白内障或白内障恶化的发生率分别为5％和3.6％，治疗前及治疗期间患者需定期进行白内障监测。
10％～50％的 ITP 患者在 TPO-RA 治疗期间会出现轻度骨髓网状纤维增生（MF-1 级），少数患者将（＜10％）发展为MF-2级，但大多数患者停药后骨髓纤维化可逆。不推荐ITP患者TPO-RA治疗期间对骨髓纤维化进行常规监测，而是根据患者治疗前/期间骨髓活检结果进行剂量调整或停药。若患者治疗前骨髓活检显示＞MF-2或胶原纤维增生、或治疗期间出现血细胞减少或形态异常，骨髓活检后提示MF-3级或胶原纤维增生，需停药；若为MF-2级，可继续接受TPO-RA治疗，但需在6个月内复查骨髓活检。
目前尚未证实TPO-RA可促进恶性克隆增生或克隆演化。不推荐以TPO-RA治疗伴血小板减少的中危-2或高危MDS及急性髓系白血病（AML）患者。TPO-RA治疗重型再生障碍性贫血（SAA）或较低危MDS患者期间，需定期检测骨髓细胞形态及细胞遗传学变化，必要时可行二代测序。
由于罗普司亭给药间隔时间较长，这可能是导致接受罗普司亭治疗的患者更易出现血小板波动的主要原因。血小板水平过度波动可能会导致出血/血栓风险增加，这个时候可更换为其他TPO-RA药物。
在rhTPO或罗普司亭治疗期间，患者可能产生针对药物的一过性低滴度抗体，发生率为3%~10%。绝大多数仅为药物结合抗体，不影响药物疗效。极少数为药物中和抗体，可导致患者血小板反应丢失。目前尚未发现药物抗体与内源性TPO存在交叉反应。
TPO-RA药物在作用靶点、体内代谢及生血小板效能方面存在差异，一种TPO-RA治疗无效或不耐受时可更换或序贯其他TPO-RA治疗，且进行TPO-RA转化治疗的ITP患者，仍能获得60%的血小板应答率。研究证实，艾曲泊帕治疗无效的难治性SAA转换为罗普司亭20μg/Kg/周治疗3个月后，70%的患者出现了不同程度的血液学反应。而IST联合艾曲泊帕/海曲泊帕治疗无效或不耐受的SAA患者转换为阿伐曲泊帕40mg/d后，70%的患者获得三系血液学反应，起效时间为3个月。
真实世界数据显示，随访28.4个月后，29%接受TPO-RA治疗的ITP患者实现停药后无复发。英国TPO-RA减量及停药共识表明：接受TPO-RA治疗≥6个月、PLT稳定>50×10^9/L、且过去6个月内无出血事件发生且无高危出血风险的患者可以尝试减停药物。此外，我国的一项回顾性研究显示，停止其他ITP合并治疗后无复发、艾曲泊帕减量前PLT≥100×10^9/L以及艾曲泊帕减量时剂量≤25mg/d是获得无治疗缓解的预测因素。
虽ITP尚无根治手段，但随着ITP患者停用TPO-RA后持续缓解的证据增加，有望改变ITP患者的长期维持治疗模式，实现ITP患者的无治疗缓解。但如何筛选停药患者、明确停药标准、停药方案及停药后疗效预测因素、细化长期随访和管理策略仍需前瞻性大样本的随机对照研究予以证实。
