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2023年终盘点——神经母细胞瘤诊疗进展（下）

歆语健康发布于 2024-01-18 12:10

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导语

免疫治疗和靶向治疗是近年来肿瘤治疗领域的两大“头号明星”，与传统治疗相比，前者的优势在于能使免疫系统重新识别癌细胞，进而实现肿瘤杀伤作用；而后者的优势在于精准性更高。在神经母细胞瘤领域也同样如此。随着研究者们对神经母细胞瘤（NB）复杂发病机制的深入研究，相关靶点的发现为治疗带来了突破口，以GD2单抗为代表的免疫治疗为高危及复发难治性神经母细胞瘤患者带来了显著的生存获益。近年来，CAR-T、ALK抑制剂、MIBG疗法也初步展现了它们的治疗潜力。本文紧接上篇带来2023年神经母细胞瘤诊疗进展的年终盘点下篇，覆盖了免疫治疗和靶向治疗的相关前沿内容。

治疗篇

一.免疫治疗

1）GD2单抗

● 随着不良反应数据的累积，GD2单抗管理模式与策略正持续完善

2023年10月，首都医科大学附属北京儿童医院团队发表了题为《基于美国FDA不良事件报告系统数据库的GD2单抗不良事件风险信号挖掘》，对比分析了三种GD2单抗的不良事件报告以分析其临床用药安全性。基于数据库挖掘获得的3种GD2单抗常见不良反应风险信号与说明书记载的不良反应基本一致。在不良反应报告例数上，达妥昔单抗和达妥昔单抗β以发热为主，那西妥单抗以低血压和疼痛为主，且那西妥单抗引起呼吸系统相关的不良反应（AE）可能性更大。3种GD2单抗的重叠AE风险信号为发热和疼痛，其中那西妥单抗在疼痛上的风险信号强度显著高于达妥昔单抗和达妥昔单抗β。因此，在使用不同GD2单抗治疗时，应结合患者自身情况、药物输注时长和疼痛发生特点等因素制定合理的镇痛策略。

那西妥单抗在国内获批上市的时间较晚，故尚未发表不良反应管理共识，但是2023年国外发表的相关文章已经提出了初步管理建议。由于那西妥单抗的不良反应症状出现迅速，治疗环境应提前配备好预充式注射器，以避免延迟给药。在常规的镇痛方案下，部分接受那西妥单抗治疗患者的疼痛无法得到有效控制，这类人群需要额外的给药管理，包括氯胺酮、咪达唑仑和利多卡因。这些药物的使用需要与临床医师密切沟通并制定详细的给药计划，因为它们可能会诱发严重的不良事件（咪达唑仑与呼吸抑制相关；利卡多因与心律失常、癫痫风险相关）。此外，鉴于那西妥单抗导致的剧烈疼痛会引发焦虑，专家推荐使用苯二氮卓类药物来缓解那西妥单抗引发的焦虑。

诸多循证证据都证实达妥昔单抗β治疗相关的疼痛随着治疗周期的延长逐渐减轻，通常在第5个周期时已经不再使用吗啡镇痛。目前最新的一项临床试验正在探索达妥昔单抗β长期输注（10~21天）联合异维甲酸和IL-2治疗复发难治性NB患者期间不使用吗啡镇痛的可行性，研究结果尚待发表。早在2022年，中国专家团队已经发表了达妥昔单抗β治疗神经母细胞瘤的临床应用共识，相信随着临床应用经验的累积和更多循证数据的发表，GD2单抗的最佳应用方式和不良反应管理策略将不断推陈出新，持续向个体化医疗方向前进。

● GD2单抗在高危及复发难治性神经母细胞瘤治疗中的研究再添新数据

GD2单抗的获批上市建立在充分而完善的循证基础上，2023年，不同GD2单抗均在长期随访后更新了其关键研究的数据。2023年4月，圣裘德儿童研究医院团队公布了那西妥单抗联合GM-CSF治疗实现首次完全缓解高危患者的同情用药研究结果。免疫治疗后，患者的5年无事件生存率（EFS）是57.9%，5年总生存率（OS）是78.6%。然而值得注意的是，至今为止，无论是在复发难治还是高危患者人群中，临床尚未开展任何一项随机对照临床研究证实那西妥单抗的生存获益。

在2023年的神经母细胞瘤研究进展大会(ANR)上，HR-NBL1/SIOPEN的亚组分析显示，达妥昔单抗β改善了＜18个月且伴有MYCN扩增的INSS 4期患者的生存预后，5年EFS率和OS率显著高于异维甲酸标准治疗组（41% vs 69%,P=0.002；46% vs 71%，P=0.001）。事实上，既往研究表明，MYCN扩增的患者具有两个“极端”的预后结局，对诱导治疗反应良好的患者长期预后与MYCN未扩增患者接近，而诱导治疗反应不佳的患者几乎没有治愈的可能性。基于此，我思考GD2单抗前移至诱导治疗的方案是否格外对MYCN扩增的高危患者有益？

2023年10月，Holger N Lode教授团队公布了APN311-304的研究结果，验证了达妥昔单抗β单药长期输注方案为复发难治性患者带来的临床获益。在考虑轻微缓解的情况下，客观缓解率（ORR）为47%，最佳ORR为53%。在基线存在骨髓受累的14例患者中，ORR为93%。达妥昔单抗β单药治疗后，患者的3年无进展生存率（PFS）和3年OS分别为31%和66%。有趣的是，难治性疾病患的OS明显高于复发疾病的患者（93% vs 50%，P=0.015），这表明未来的试验应该进一步分离这两组疾病特征不同的患者，复发患者需要强度更高的治疗方案，例如化疗联合免疫治疗。

虽然GD2单抗在相关临床研究中已经累积了充分的数据，但仍缺乏真实世界研究证实其有效性和安全性。2023年，在《Journal of Clinical Medicine》上公布了一项迄今为止样本量最大的的真实世界研究，分析了接受达妥昔单抗β的54例高危和复发难治性患者的治疗结果。整体初治高危NB患者预后良好，3年PFS、OS分别为63%和80%，复发难治患者的3年PFS、OS分别为75%和86%。最为值得关注的一点是，该研究发现临床中存在合并症（如房间隔缺损、2级慢性肾脏疾病、肾上腺功能不全和遗传性因子VII缺乏症等）或对既往治疗存在严重并发症（如慢性缺血性胰腺炎和肝炎、心脏骤停、胃肠道梗阻和急性肾功能衰竭）的患者，仍可使用达妥昔单抗β进行治疗。如何为这部分人群提供更好的支持性治疗和将其管理策略纳入临床指南中是未来研究者需持续努力的方向。这项真实世界研究弥补了随机对照研究无法全面评估GD2单抗在真实临床环境下带给患者的影响的局限性，期待在未来，我国也能发表相关真实世界研究，让GD2单抗的临床实践道路走得更稳、更远。

● 诱导治疗阶段联合应用GD2单抗有望在早期改善神经母细胞瘤患者获益

诱导治疗反应阶段患者的治疗反应与预后密切相关，诱导治疗结束后未实现部分缓解的患者的长期生存率不足20%。虽然化疗联合GD2单抗的良好疗效已经被多项研究证实，但是其背后的协同抗肿瘤机制尚未明确。2023年1月，一项研究利用球状体模型探索了NB细胞系在化疗联合达妥昔单抗β作用下的长期反应。结果显示，化疗药物可影响参与NK细胞激活的应激诱导配体、激活受体和NK细胞数量，基于此，化疗联合达妥昔单抗β对比单独化疗显著增强了抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）效应，具有更强的抗肿瘤能力。这一理论基础的公布进一步支持在未来将达妥昔单抗β的应用时机前移，与诱导化疗方案联合治疗高危神经母细胞瘤患者。

2023年9月发表的一项回顾性研究分析了27例高危患者在诱导治疗阶段全程联合达妥昔单抗的有效性和安全性。结果显示，在诱导治疗结束时，ORR为96%，而在治疗结束时，ORR为82%，在数据收集时，17名已完成治疗的患者无疾病进展或复发。最常见的3-4级血液学毒性主要为中性粒细胞减少伴发热（93%）、贫血（100%）和血小板减少症（100%），而最常见的3-4级非血液毒性是发烧（44%）、低氧血症（20%）和低蛋白血症（11%）。紧接着，在2023年10月份，那西妥单抗联合诱导化疗治疗原发难治性患者的HITS研究结果也正式发表。入组患者在标准诱导治疗后未实现部分缓解（PR），结果显示，在2个周期的治疗后，ORR达41%，而在整个治疗过程中的最佳ORR达47%。安全性方面，85%的患者发生≥3级不良反应，主要包括贫血、中性粒细胞减少症、血小板计数减少症、低血压、疼痛和高血压。

从上述多项研究可以发现，将免疫治疗前置的概念在越来越多国外医疗中心开展验证，然而目前已发表的文章均是回顾性研究，未来若能通过随机对照研究证实诱导治疗阶段联合GD2单抗的生存获益，则有望在治疗早期为患者带来更优的疗效，从而进一步改善高危神经母细胞瘤的治疗模式。

● 异基因造血干细胞移植联合GD2单抗方案被初步证实可有效清除微小残留病灶

GD2单抗主要通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC）发挥抗肿瘤作用。而异基因造血干细胞移植可以重建介导异体反应性ADCC的功能性自然杀伤（NK）细胞，为达妥昔单抗β免疫疗法生成功能更为强大的效应细胞，进而增强移植物抗神经母细胞瘤效应。2023年2月，Tim Flaadt 团队公布了一项多中心、前瞻性的I/II期研究，揭示了复发神经母细胞瘤患者在单倍体造血干细胞移植（haplo-SCT）后使用达妥昔单抗β和低剂量白细胞介素-2（IL-2）进行免疫治疗的安全性与可行性。研究结果显示，免疫治疗开始后的5年EFS为43%，5年OS为53%。经进一步分析，免疫治疗前达到完全缓解（CR）或PR的复发患者5年EFS和5年OS均显著高于混合反应、无反应和疾病进展患者（52% vs 44% vs 13%，P=0.026）。这一现象和高危一线治疗中的研究结果一致，这可能提示，对于复发难治性患者，在前期将肿瘤负荷降至最低后再接受GD2单抗的获益最大，GD2单抗具有深度清除微小残留病灶的作用。未来需要进一步的前瞻性和随机试验来评估该治疗方案中各个部分的贡献，并且需要更广泛的队列样本来确定该治疗方案的最佳受众。

中枢神经系统（CNS）复发的神经母细胞瘤患者的预后极差，中位OS不到6个月，且临床尚未对该类人群的治疗方案达成共识。目前普遍认为包括局部治疗，如手术、放疗以及全身化疗在内的多模式治疗策略对改善CNS复发患者的预后至关重要。上述研究团队进一步分析了异基因造血干细胞移植联合达妥昔单抗β在该类人群中的疗效。在免疫治疗结束后，9例患者（61.5%）实现完全缓解。免疫治疗后实现CR的9名患者仍然没有疾病复发，5年EFS率可达55.9%。目前尚不确定达妥昔单抗β治疗期间监测到的脑转移病灶反应是化疗和MIBG治疗介导的延迟效应，还是由抗体本身引起。在正常情况下，达妥昔单抗β无法穿透血脑屏障。但患者先前接受的治疗，比如放疗和手术，可能破坏了血脑屏障，从而使单克隆抗体渗透进入脑部，未来需开展更多研究以提供理论基础。

2）CAR-T

● CAR-T疗法初显成效，但其治疗反应受限于神经母细胞瘤的高度异质性

GD2作为神经母细胞瘤免疫治疗的理想靶点，其药物开发并不仅局限于单克隆抗体，CAR-T疗法同样是近年来研究者们重点研发与探索的领域。2023年4月，GD2-CART01细胞治疗复发/难治性神经母细胞瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果正式发表。最常见的输注相关不良反应是血液毒性不良反应和细胞因子释放综合征（CRS）。首次输注后有20例（74%）患者发生了CRS，大部分为1-2级，仅有1例患者出现3级CRS。疗效方面，27例患者的客观缓解率为63%，3年OS、EFS分别为40%、27%。研究证实，高疾病负担患者（肿瘤最大直径＞5cm或骨髓浸润率大于50%或SIOPEN评分＞7分）的生存期显著低于低疾病负担患者。这一结果值得深思，说明CAR-T疗法与GD2单抗的作用类似——清除微小残留病灶，也就是说，只有在接受治疗前尽可能实现低肿瘤负荷的患者能从中受益。但是目前尚未有CAR-T疗法与GD2单抗的头对头比较研究证实哪种疗法孰优孰劣，总体来看，GD2单抗的发展与应用成熟许多。未来，CAR-T疗法或可成为承接GD2单抗维持治疗后的进一步治疗手段。

与T细胞不同的是，NK和NKT细胞疗法不仅可以采用基因工程手段改造后用于治疗，同时也可以不做任何修饰直接用于治疗神经母细胞瘤。2023年，CAR-NKT治疗神经母细胞瘤的1期临床试验公布了中期结果。研究结果显示，患者的客观缓解率为25%（3/12），包括2例部分缓解和1例完全缓解。更高的抗肿瘤活性与输注的CAR-NKT细胞的体内增殖之间存在相关性，而这又进一步受到调节基因的影响。进一步分析发现BTG抗增殖因子1（BTG1）基因的上调表明细胞耗竭并限制CAR NKT细胞的功能活动。

不难发现，细胞疗法对神经母细胞瘤治疗的效能远不如其在血液肿瘤中那般强大，主要原因在于神经母细胞瘤的强异质性，使得脱靶效应更加显著，而复杂的抑制性肿瘤微环境进一步限制了抗肿瘤作用的发挥。在未来，对下一代CAR-T细胞疗法的构建和靶点的修改可能会产生更显著、更持久的治疗反应。

二、靶向治疗

有关NB发病的分子机制研究表明，NB的发生发展与多个基因的异常表达、突变、重排等因素有关。靶向治疗杀伤肿瘤的原理是干扰或阻断肿瘤细胞的信号转导途径、代谢途径和增殖途径。2023年的ANR大会上报道了一项研究，通过全外显子组测序技术对复发难治性患者的基因组进行了分析，并根据测序结果确定了治疗方案，初步证实了综合测序指导分子靶向治疗的有效性与安全性。

● 定期评估ALK基因变化意义重大，未来高危和复发难治性患者或均可获益于ALK抑制剂

ALK（anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶）基因在散发性神经母细胞瘤患者中的突变频率为6%~17%，故针对ALK基因开发靶向治疗一直是神经母细胞瘤治疗的研发方向。

2023年2月，一项研究确定了初诊阶段和复发时神经母细胞瘤中ALK改变频率及其与临床变量的相关性。结果显示，在诊断时，10.5%的患者发生ALK突变，在<18个月的4期患者中频率最高。而在疾病复发时，在高危和非高危患者中ALK改变频率均增加了70%。这提示临床应定期检测这些患者中的ALK基因状态，同时既往研究可能低估了中危人群发生ALK突变的概率。基于此，未来应考虑在前瞻性临床试验中评估ALK抑制剂在中危神经母细胞瘤患者中的治疗益处。虽然目前中危患者的整体预后良好，但这建立在接受大量细胞毒性药物的基础上，与远期并发症相关，将ALK抑制剂整合进这部分人群的治疗方案或将优化患者生活质量。

2023年4月，费城儿童医院团队首次报道了劳拉替尼单药或联合化疗治疗ALK驱动的复发难治性神经母细胞瘤的I期临床试验结果。单药应用中最常见的不良事件包括高甘油三酯血症（90%）、体重增加（87%）、高胆固醇血症（79%），神经行为不良反应主要发生在成人患者中；联合化疗应用总则多与化疗本身的造血系统毒性反应相关。疗效数据显示，儿童单药治疗组缓解率（包括完全缓解、部分缓解和轻微缓解）达30%，成人单药治疗组缓解率达67%，儿童联合化疗组缓解率达62%。这项研究结果支持将这类有效的靶向治疗药物纳入ALK驱动的高危神经母细胞瘤新诊断患者的治疗中，对改善患者预后有着重要的前景。目前，ANBL1531（NCT03126916）研究正在评估将劳拉替尼纳入目前COG高危标准治疗方案的生存获益，该研究结果的公布或将推动高危神经母细胞瘤治疗范式的改变。当然另一方面这对临床的相关基因检测提出了更高的要求，事实上，如上文所述，ALK突变是一种动态变化的过程，如何确立ALK基因的评估节点以确保特定人群从中获益是ALK抑制剂投入临床实践中必须考虑的一个问题。

●¹³¹I–MIBG的应用时机和联合策略尚待形成共识，开发生物标志物可助力个体化治疗决策

¹³¹I–MIBG治疗在高危及复发难治性神经母细胞瘤患者中的应用已被诸多研究报道，其应用模式包括单药治疗、与标准剂量化疗联合应用以及与清髓化疗联合应用。

2023年4月，《Pediatric Blood Cancer》上公布了一项法国多中心的II期临床试验结果，评估了¹³¹I–MIBG联合拓扑替康治疗30例复发难治性NB患者的有效性和安全性。该研究中设定的总辐射剂量为4Gy。从安全性角度来看，血液学毒性最为严重，60%的患者出现4级血小板减少症，53%的患者出现4级16例中性粒细胞减少症，未观察到3-4级非血液学毒性，且无患者因治疗相关毒性而死亡。遗憾的是，研究结果显示这一方案的客观缓解率仅13%，低于预设的最低疗效阈值，2年PFS和OS仅20%和40%。然而，需要注意这项研究纳入的复发患者均处于疾病进展状态，肿瘤负荷整体较高，解释了疗效不佳的潜在原因。但是在诱导治疗反应不足的高危患者人群中，ORR达19%，提示该类人群或是¹³¹I–MIBG治疗的获益人群。事实上，不少研究者认同在新诊断高危患者中联合应用¹³¹I–MIBG，因为在该阶段患者对药物的敏感性最高，故应用¹³¹I–MIBG可能进一步改善诱导阶段的治疗反应，进而为患者带来生存获益。这种治疗模式的提出其实与GD2单抗免疫治疗前置的理念类似，通过早期联合来提升疗效，但是风险与获益之间的平衡需谨慎评估。

对于需要多模式治疗的高危及复发难治性神经母细胞瘤患者，开发针对治疗反应和毒性的特异性生物标志物可以很大程度地提升个性化治疗的可能性。2023年4月，一项研究评估了一系列生物标志物与¹³¹I-MIBG治疗反应和毒性的关系。研究发现在¹³¹I-MIBG治疗后72小时和96小时之间，大多数生物标志物发生了显著变化。较低的基线BCL2转录水平与较高的总体反应相关。治疗后96小时FLT3配体增加较多的患者更有可能患有4级血小板减少症，而凋亡标志物BCL2家族的外周血基因表达与4级血液毒性显著相关。在未来，更多相关研究结果的报道可指导临床医师及早为特定患者人群提供支持性护理。在过去的几十年里，许多研究中心将¹³¹I-MIBG联合化疗用于高危和复发难治性患者的治疗，然而目前面临的问题在于无法评估这种治疗手段在疗效和治疗毒性方面的独立贡献，同时联合治疗的数据在不同研究中差异较大。目前绝大多数研究仅完成I、II期研究阶段，需在未来开展多中心、大样本的III期临床研究以明确其最佳应用时机和联合方案。

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