2023年12月，跨国癌症支持治疗协会（MASCC）/欧洲肿瘤内科学会（ESMO）全面回顾近年来放疗、化疗等导致恶心呕吐的管理经验及循证证据，更新了多部恶心呕吐相关指南，为抗肿瘤治疗后呕吐风险评估与管理提供了最新最权威的指导意见。本期将对MASCC/ESMO指南更新的内容进行归纳总结，同时结合Support Care Cancer、Cancer Treat Rev等权威期刊近一年来发表的相关文献，盘点2023年化疗所致的恶心呕吐（CINV）的临床进展。
《MASCC/ESMO致吐药风险分类及抗肿瘤药物致吐等级评估指南》迎来2016年以来的首次更新，共识确定了2015-2023年间新获批的107种抗肿瘤药物，其中44种静脉给药药物仍采用既往致吐等级分类，分为轻微、低、中或高风险。63种口服药物采用此次共识新修订的口服药物分类标准，分为最低-低和中-高风险。此次更新将原有口服抗肿瘤药物致吐风险的四级分类系统修改为两级分类系统，这一变化可能与不同研究中，口服抗肿瘤药物报告的呕吐发生率差异较大有关，采用两级分类系统评估致吐风险的准确性相对较高。《MASCC/ESMO高度致吐风险抗肿瘤药物所致恶心呕吐的预防指南》对2016-2017年发表的MASCC/ESMO指南进行回顾和更新，共识工作人员根据2015-2023年间新发文献，从类固醇节约疗法、含奥氮平方案和其他疗法三个方面，对CINV管理方法及效果进行归纳，并提出了不同证据等级下高风险CINV管理的五大建议，见图1。图1. 2023年MASCC/ESMO指南中高度致吐风险药物治疗后CINV的预防建议
此次更新明确指出，奥氮平作为三药预防方案的补充可进一步降低CINV发生率（27.7% vs 41.3%，P＜0.001）；对于化疗前使用四药预防方案（5-HT3受体拮抗剂、地塞米松、NK-1受体拮抗剂和奥氮平）的患者，NK-1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗剂可使用固定剂量复方制剂NEPA（证据等级：ⅠA）。《MASCC/ESMO放疗及同步放化疗所致恶心和呕吐的预防指南》是对2015年MASCC/ESMO指南的进一步更新，共识工作人员和回顾了2015-2023年间放疗或同步放化疗的临床研究，对放疗及同步放化疗所致恶心和呕吐（RINV和C-RINV）的管理提出了新的建议，见图2。图2. 2023年MASCC/ESMO指南中放射治疗致吐风险及预防建议
5-HT3 RA：5-羟色胺3受体拮抗剂；CT：化疗；CRT：同步放化疗；DEX：地塞米松；NV：恶心呕吐；RT：放疗
此次更新将RINV和C-RINV风险分为高、中、低、轻微四个等级，分别对应90%、30%-90%、10%-30%和＜10%的呕吐发生率，但共识中并未提及这些发生率数据，这一点与其他指南不同。考虑到临床研究中的呕吐发生率并不确定，患者基线、研究设计及不同的联合治疗方案均会影响研究结果，而评估致吐风险时并不会参考这些临床数据，因此省略这些数据不会影响到患者恶心呕吐的预防。
2023年，MASCC/ESMO还更新了低度或轻微致吐风险抗肿瘤药物后CINV、中度致吐风险抗肿瘤药物后CINV，多日化疗或大剂量化疗后CINV的预防等多部指南，其中多次强调，口服抗肿瘤药物的致吐风险应是整个治疗期间的风险，而不是前24小时的风险。这意味着延迟性CINV管理的重要性应被临床关注，选择CINV预防药物时应保证整个治疗周期的疗效。研究题目1：基因多态性与顺铂多日化疗所致恶心呕吐之间的相关性评估研究方法：纳入190例接受顺铂多日化疗的恶性肿瘤患者，分别接受奥氮平或阿瑞匹坦联合5-HT3 RA和地塞米松的三联止吐方案，记录急性期（0-24 h）、迟发期（25-120 h）和整体期（0-120 h）恶心呕吐总保护率（TP）。患者于化疗当天采集5 mL外周血，从血液样本中提取DNA进行基因测序分型，评估基因分型与TP之间的相关性。研究结果：单因素分析结果显示，奥氮平组急性期TP升高与HTR3A rs2276303 GG（P=0.016）等基因型相关，延迟期TP升高与HTR3A rs1176719非GG（P=0.002）等基因型相关；阿瑞匹坦组急性期TP升高与MTHFR rs1801131 TT基因型（P=0.0029）相关，延迟期TP升高与HTR3A rs1062613 CC（P=0.002）等基因型相关。多因素Logistic回归分析显示，HTR3B rs7943062 GG等基因型与延迟期TP升高相关，MTHFR rs1801131 TT基因型与急性期和延迟期TP升高均相关。研究结论：HTR3A（rs1062613、rs1176719、rs2276303）、HTR3B（rs45460698、rs7943062）、HTR3C（rs6766410）、ERCC1（rs3212986）、ERCC4（rs744154）和MTHFR（rs1801131）等基因多态性可能是CINV的独立预后因素。思考：本研究通过观察不同基因多态性化疗患者的止吐效果，首次发现了CINV与36个相关基因多态性之间的关联，这些基因分型与CINV预防效果相关，例如MTHFR rs1801131 TT基因型患者延迟性CINV发生率低于非TT基因型患者。既往研究中也曾发现这一相关性，但样本局限于中国人群，并未检索到国外样本的研究，基于种族特异性，说明MTHFR rs1801131 T等位基因可能是中国人群CINV的保护因子。同时也表明，CINV与基因多态性的相关性还有待在其他种族和更大样本中进一步验证。研究题目2：基底外侧杏仁核的D2受体和钠离子通道阻断剂可减弱氯化锂诱导的条件性味觉厌恶，适用于CINV研究方法：本研究是一项小鼠试验，采用氯化锂（LiCl）诱导糖精溶液摄入的条件性味觉厌恶（CTA）动物模型模拟CINV，将D2受体拮抗剂氟哌啶醇或钠离子通道阻断剂利多卡因显微注射到基底外侧杏仁核（BLA）中，见图3，观察其对CTA的调节作用。图3. 将D2受体拮抗剂氟哌啶醇或钠离子通道阻滞剂利多卡因显微注射到BLA中，可调节由LiCl诱导的CTA
研究结果：在BLA中显微注射钠离子通道阻滞剂利多卡因，可减弱LiCl诱导的CTA，增加糖精溶液的摄入量；在BLA中显微注射D2受体拮抗剂氟哌啶醇，会阻断LiCl诱导的CTA，增加CTA评分。研究结论：BLA通过氯化钠离子通道和D2受体控制LiCl诱导的CTA，D2受体拮抗剂和钠离子通道阻滞剂减弱了LiCl诱导的CTA。表明BLA中不同机制的阻断会干扰LiCl的致吐行为，有助于CINV新疗法的开发。思考：BLA调节药物诱导的CTA机制目前尚不明确，本研究采用LiCl诱导的CTA动物模型来模拟CINV，发现氯化钠离子通道和D2受体与CINV相关，相应阻断剂会干扰CINV的发生及发展。基于此，D2受体拮抗剂和钠离子通道阻滞剂可能是CINV预防的全新方向，但其在CINV中的预防效果仍需科学研究的进一步佐证。研究题目3：儿童肿瘤患者接受化疗后恶心呕吐的相关危险因素研究方法：纳入101例接受中度或高度致吐风险的肿瘤患儿，分析年龄、性别、癌症类型、运动病易感性、化疗持续时间、止吐药数量、与阿片类药物或三环类抗抑郁药联合给药以及既往不受控制的恶心呕吐与CINV发生的相关性。研究结果：将8-18岁年龄组与0-3岁年龄组进行比较，急性CINV与运动病易感性（OR=5.73，95%CI：1.36-33.7）和年龄较大（OR=4.19，95%CI：1.30-14.7）相关。延迟性CINV与既往不受控制的恶心呕吐（OR=10.3，95%CI：2.65-50.9）、高度致吐风险化疗方案（OR=8.26，95%CI：1.17-76.8）和血液系统癌症类型（OR=7.81，95%CI：1.05-79.2）有关。研究结论：运动病易感性和年龄较大与急性CINV相关，充分控制急性CINV对于预防延迟性CINV至关重要，需要更多的研究将风险因素整合到CINV的预防策略中。思考：即使在给予高致吐风险化疗方案之前已经采取预防措施，仍有约30%的患者会出现CINV，而儿童发生CINV的危险因素目前仍不明确，本研究确定了与急性CINV明确相关的两种危险因素，对于准确评估CINV风险具有重要价值，了解到运动病易感性及年龄的重要性，将其整合入临床评估方式之中，仍需要研究工作者的共同努力。值得注意的是，不仅急性CINV需要关注，延迟性CINV同样需要关注，临床研究中，延迟性CINV严重影响治疗患者的工作和生活，对于预后同样重要，MASCC/ESMO CINV防治指南也指出CINV风险不应仅关注急性CINV，更应关注延迟性CINV。研究题目4：二联或三联止吐方案预防德曲妥珠单抗引起的恶心呕吐：一项开放标签、多中心、随机、Ⅱ期研究研究方法：纳入40例乳腺癌患者，分别接受地塞米松（DEX）+5-HT3 RA或DEX+5-HT3 RA+NK-1 RA预防恶心呕吐发生，主要终点是治疗开始后整个阶段（0-120小时）的CR（未发生呕吐）率，旨在评估二联或三联方案预防德曲妥珠单抗所致恶心呕吐的效果。研究结果：二联组和三联组整个阶段CR率分别为36.8%和70.0%（P=0.019），组间差异为33.2%，未观察到与预防性给药相关的3-4级毒性。研究结论：接受德曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者需要使用包含NK-1 RA在内的三联方案预防恶心呕吐。未来的研究有必要探索包括奥氮平在内的四联方案。思考：德曲妥珠单抗是一种靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），是HER2阳性肿瘤患者的重要治疗选择，但其临床应用时恶心呕吐发生率较高，属于中度致吐风险药物。本研究首次将二联和三联止吐方案对于其所致恶心呕吐的预防作用进行临床对比，发现三联方案对于恶心呕吐的预防作用更强，在预防之中，NK-1 RA必不可少。研究题目5：不同止吐方案预防高致吐风险药物所致恶心呕吐有效性和安全性的meta分析研究方法：纳入53项随机对照研究，包括22228例患者，包含21种不同CINV预防方案，主要终点为总体CR（化疗后0-120小时内没有呕吐和没有使用救援药物）率。研究结果：整个阶段预防效果的累积排名（SUCRA）中，DEX+5-HT3 RA+NK-1 RA+米氮平或奥氮平的三联或四联方案是最有效的预防方案，见图4。图4. 不同方案预防CINV总体CR率的累积排名（SUCRA）
研究结论：现有CINV预防方案之中，奥氮平四联方案显示出最高的CR。思考：本研究是一项大型meta分析，将现有预防方案进行综合比较，其结果体现了奥氮平在CINV预防中的重要作用，MASCC/ESMO指南也同样将奥氮平加入到止吐方案之中，也是对这一结果的认可。研究方法：通过描述性分析和案例/非案例分析，评估昂丹司琼预防CINV过程中与失明相关的药物不良反应（ADR）风险。研究结果：止吐药共报告了138315例ADR，其中136例与失明相关的ADR，其中44例（32.4%）为昂丹司琼。对于昂丹司琼使用者来说，与失明相关的不良反应主要发生在第一天。在25例结局已知的患者中，18例（72.0%）正在康复或已经康复，7例（28.0%）患者尚未康复，静脉注射或口服使用者没有统计学差异。与其他止吐药相比，昂丹司琼与失明相关ADR风险明显增加（P<0.001）。研究结论：静脉或口服昂丹司琼后失明发生率较低，且无统计学差异。思考：昂丹司琼是常见的5-HT3 RA，本研究观察到其导致失明发生风险明显高于其他止吐药物，临床应用时应考虑到药物使用的安全性。研究题目7：高度或中度致吐风险药物化疗后CINV预防方案及相关住院费用研究方法：对15583份CINV预防患者的医疗记录进行分析，其中807例患者接受NEPA，2023例患者接受APON，12753例患者接受APPA方案，评估不同预防方案使用后患者CINV相关住院费用，比较其成本效益。研究结果：与接受APON（1006美元，P<0.0001）和APPA（321美元；P<0.0001）相比，接受NEPA（301美元）可显著降低患者CINV相关住院费用。研究结论：在接受高度致吐化疗或中度致吐化疗的患者中，与APON和APPA相比，接受NEPA预防方案的患者CINV相关住院费用较低。思考：CINV除了影响患者生活质量外，也会导致住院治疗和费用增加，本研究对比了常见CINV预防方案组合使用后患者住院费用，表明NEPA这一固定组合选择能降低真实世界中患者的医疗费用。同时也与其他研究中NEPA降低CINV就诊率的结论一致。研究题目8：针灸预防恶性肿瘤患者化疗引起的恶心呕吐：meta分析研究方法：纳入38项随机对照研究，包括2503例患者，主要终点是CINV完全控制（无呕吐发作和/或仅轻度恶心）率。研究结果：针灸可显著增加急性呕吐（RR=1.13，P=0.022）和延迟性呕吐（RR=1.13，P=0.022）的控制率。38项研究中有10项明确提及针灸的不良反应，主要不良反应是针痛和局部瘀伤。研究结论：在常规护理的基础上，针灸可能会提高对CINV的完全控制，但证据质量较低，需要设计良好、样本量更大、标准化治疗方案和核心结果指标的随机对照研究。思考：目前CINV的针灸治疗包括疼痛管理、电针、耳针和经皮穴位电刺激等，本研究是一项包括大量临床研究的荟萃分析，证实了针灸对于呕吐的控制效果，但研究中针灸对于恶心的控制效果未达到优效结果。而恶心是发生呕吐前的不良事件，当刺激超过阈值后则会发生呕吐。因此综合来看，针灸对于CINV的有效性仍然有待进一步探索。2023年，CINV预防指南的全面更新综合了全新的抗肿瘤治疗药物及CINV预防方法及其对恶心呕吐的控制效果，为临床管理提供了全新的指导意见。目前CINV整体预防选择较多，三联或四联预防方案为患者提供了更高急性和延迟性CINV的预防效果，更好地保障患者抗肿瘤治疗全程的安全性，但临床研究仍显示，部分患者即使接受了预防方案，仍具有相当高的CINV发生风险，CINV预防方面更多的探索从未停止，不同药物组合的预防效果为个性化的止吐解决方案提供了科学依据，全新机制的探索也为CINV预防提供了更多的方向。
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