国际神母圆桌派 | 从研究到实践，紧跟国际最新进展探索神经母细胞瘤的诊疗策略
近年来，随着造血干细胞移植和免疫治疗的广泛应用，高危神经母细胞瘤患者的预后得到了显著改善。然而，神经母细胞瘤领域的治疗进展不断推陈出新，一方面让临床工作者和患者看到了更多治愈希望，一方面也对治疗标准和理念的更新速度提出了更高的要求。
2023年12月22日，国际神经母细胞瘤圆桌派活动邀请到中山肿瘤防治中心儿童肿瘤科的张翼鷟教授团队，与SIOPEN免疫治疗委员会主席Holger Lode教授，共同盘点当前神经母细胞瘤的诊疗现状，就临床热点问题各抒己见，探索未来的发展蓝图。本文将讨论内容精编整理，特别凝练Holger Lode教授发表的观点，以供读者学习。
Holger Lode教授简介问题1：目前部分单中心研究显示在高危神经母细胞瘤患者的治疗中自体干细胞移植可以省略，对此您的看法是什么？Lode教授：我们都知道高剂量化疗后自体干细胞移植是高危神经母细胞瘤治疗的一个重要组成部分，这一结论是依据于三项随机对照试验结果得出的。即使在免疫治疗时代，目前仍然没有证据可以支持省略自体干细胞移植。特别是儿童肿瘤学组报道的研究显示增加免疫治疗可以改善接受串联移植患者的生存获益。因此，我认为这强调了进行高剂量化疗后自体干细胞移植的重要性。综合考虑，我认为移植是不能省略的。如果条件允许的话，应该先让患者接受干细胞移植，随后使用GD2单抗免疫治疗。问题2：CAR-GD2治疗目前在欧洲已经广泛应用了吗？您认为它的应用时机和受众是怎样的？Lode教授：CAR-T疗法确实在欧洲得以研发和应用，我们中心目前也正在开展相关研究。相信大家初次了解CAR-GD2疗法是通过新英格兰杂志上发表的一篇文章，该项研究初步证实了CAR-GD2疗法的有效性。但是，只有伴较低肿瘤负荷的患者能从CAR-GD2疗法中受益，而肿瘤负荷高的患者获益有限。然而，事实上GD2单抗对于肿瘤负荷低的患者同样具有很好的疗效。目前尚未有任何充分的证据表明CAR-GD2对神经母细胞瘤患者具有额外的优势亦或是其疗效优于GD2单抗。在我看来，CAR-T疗法的受众应该是那些对挽救治疗方案具有良好应答的复发患者，包括实现部分缓解的患者，在这种情况下，可以将CAR-GD2疗法作为维持治疗。问题3：高危神经母细胞瘤患者在巩固治疗后达到部分缓解，但是右髂骨周围软组织仍然具有残留病灶。患者既往接受4个周期的化疗，包括VIT（长春新碱、伊立替康、替莫唑胺）联合GD2单抗，然后局部放疗，5个周期后评价靶病变为完全缓解。此后，患者接受了四个周期的GD2单抗联合PD-1抗体。在治疗结束时，骨盆 MRI显示无活动性病变。后续治疗是选择GD2抗体单药治疗还是PD-1抗体联合治疗，怎么选择治疗方案才能为患者带来最大获益？Lode教授：对于后续治疗的选择，一方面取决于患者经济状况，如果经济允许，那么还是优选GD2单抗联合PD-1抗体，如果经济条件受限，那么GD2单抗单药治疗也是可行的。另一方面也要考虑患者的耐受情况，如果患者可以耐受那么我还是推荐双联方案，反之则建议选择单药。问题4：有看到Lode教授有一篇报道是达妥昔单抗β单药5个周期治疗复发难治的神经母细胞瘤患者，患者有比较好的获益。有时候我们也在想使用5个周期免疫治疗是不是已经足够？是否可以继续延长治疗周期，比如间隔7周或者8周继续使用？您对于给药周期和给药间隔的建议是怎么样的？Lode教授：目前基于临床研究的结果，我们还是推荐使用5个周期的达妥昔单抗β治疗患者。同时通过治疗后的评估也来确定患者停止维持治疗的合理性。那么无论是增加或是减少达妥昔单抗β的周期数，事实上目前均没有随机对照试验来证实其可行性。从药代动力学的角度来说，间隔5周的给药方式是最优的。因为给药期间，血药浓度先保持上升趋势然后逐渐下降，而间隔5周的给药方式可以确保在下一次给药之前，患者体内仍保持足够的抗体，确保疗效。而如果是间隔7周或者8周给药，可能患者的血药浓度较低，甚至有1到2周患者体内没有任何抗体，这样就会导致GD2抗体血药浓度无法很快地维持到较高水平，进一步影响治疗有效性。所以基于此我并不推荐间隔7周或8周的给药方式。问题5：DOTA-PET/CT和MIBG在神经母细胞瘤治疗疗效评估中各有什么优缺点? 如果MIBG评分为0，但DOTA-PET/CT显示多发高代谢性骨病变，这种情况应该如何考虑? 131I-MIBG治疗在德国和欧洲广泛使用吗? 您认为131I-MIBG治疗的价值是什么? 哪些人适合131I-MIBG治疗，治疗的最佳时间是什么时候? 177Lu-DOTATE对复发/难治性神经母细胞瘤的治疗价值是什么？Lode教授：目前为止，所有的临床决策均是基于MIBG的评估结果，这是因为MIBG是国际神经母细胞瘤反应标准的评估指标之一。然而，与MIBG相比，DOTA-PET/CT的灵敏度可能确实更高，这也是使用这类技术评估MIBG成像阴性患者仍显示微小残留病灶的原因。所以，总的来说，DOTA-PET/CT可以作为临床随访的一种有效工具，提供更多疾病信息，但临床治疗决策仍然依赖于MIBG。在德国，131I-MIBG是一种发展较为成熟的常规治疗方案。首先对于在一线诱导化疗后未实现完全缓解的患者，我们会考虑先给予131I-MIBG治疗，随后进行大剂量化疗后的造血干细胞移植。另外一种情况则是针对复发难治性患者，这一部分患者的应用条件是对挽救性化疗有应答，随后接受131I-MIBG、半相合造血干细胞移植和GD2单抗免疫治疗。那么对于MIBG阴性的患者，我们则不使用131I-MIBG治疗。基于177Lu-DOTATE仅在非常小样本的患者中开展，我认为现在评价这一治疗手段还为时尚早，我们需要更多的循证证据去证实这种治疗手段的价值。问题6：最近，发表在JCO上的一项研究报告指出，DFMO可以提高高危神经母细胞瘤患者的生存率。想知道您如何评价DFMO在神经母细胞瘤中的应用，对未来神经母细胞瘤的联合治疗策略有什么看法?Lode教授：基于DFMO目前的研究均是非对照性数据，所以我对于DFMO能否为高危患者带来生存获益仍持怀疑态度。未来，GD2单抗的联合治疗策略可能会越来越多，包括免疫检查点抑制剂以及其他的一些细胞因子，例如白介素15、白介素2的变异体，目前相关临床前研究初步证实了其联合应用的有效性，是未来值得探索的领域之一。问题7：对于复发难治的患者治疗临床现在有诸多联合治疗方案，若经过化疗和放疗患者没有达到完全缓解，在考虑化学免疫疗法时是否可以联合放疗，对于放疗的时间节点和放疗的选择您如何看待？另外像现在质子放疗也比较热门，关于质子放疗和传统放疗该怎么样去选择？Lode教授：我觉得这个问题首先和放疗的适应症相关，对于不超过三个病灶的患者来说选择放疗是合适的，如果患者具有多发转移病灶，这个时候放疗的益处并不大，可以考虑选择MIBG治疗。那么对于适合放疗的患者来说，GD2单抗可能需要暂停应用一段时间，因为放疗会诱发神经毒性，与GD2单抗联合应用可能会加重这一事件。所以推荐在放疗后的2-4周重启GD2单抗免疫治疗。质子放疗最大的优势在于可以保护正常器官不受不良反应影响。那么目前对于特定的患者，比如说传统放疗难以辐射到肿瘤位置的患者，以及肿瘤靠近眼睛以及敏感器官的患者，我们会考虑选择质子放疗，而对于一般的患者还是选择传统放疗。问题8：在大约10%的神经母细胞瘤病例中发现了ALK突变，与患者更差的预后有关。在完成化疗、手术、移植、放疗和免疫治疗后，是否推荐使用ALK抑制剂作为ALK突变高危神经母细胞瘤的维持治疗? 您是否建议在使用ALK抑制剂实现缓解后，对ALK突变的复发/难治性神经母细胞瘤继续维持治疗?Lode教授：目前ALK抑制剂的选择也较多，我自己偏向于选择劳拉替尼，因为有效性更强。在前线治疗中，一旦确定患者具有ALK突变，我会很快地启动化疗联合ALK抑制剂的治疗方案。而在维持治疗阶段，则会考虑将ALK抑制剂联合GD2单抗给予患者。基于肿瘤克隆不断演化，所以可能会出现初诊时ALK阴性，但在复发阶段被证实ALK阳性的患者，那么这种情况同样考虑将ALK抑制剂与化疗或者免疫治疗联合使用。如果患者既没有ALK突变也没有扩增，那么我认为目前没有证据表明他们可以从ALK抑制剂中获益。问题9：临床应用MIBG治疗复发难治性患者的时机和剂量是怎样的？MIBG治疗后是否会引起严重的相关血液学毒性？Lode教授：对于复发难治患者，MIBG的给药总剂量是2Gy，在2次序贯MIBG治疗过程中需密切测定给药剂量。在结束治疗4周后，再给予患者达妥昔单抗β和纳武利尤单抗。而在前线治疗中，MIBG的给药剂量是12mCi/kg。在开始MIBG治疗前各中心都会采集干细胞，若患者发生严重的血液学毒性，则会在第二次MIBG治疗后进行移植。在欧洲，实际应用情况中需要接受造血干细胞移植的患者非常少，因为MIBG的毒性总体可控，严重不良反应发生率较低。问题10：您如何看待在诱导治疗阶段联合应用GD2单抗？Lode教授：这种应用模式有望在治疗早期为患者实现更好的疗效，目前已经在开展相关临床研究去进一步验证免疫治疗前置概念的可行性。随着近年来研究者们对神经母细胞瘤分子发病机制的进一步探索，免疫疗法和小分子靶向抑制剂成为了领域内的突破口。大量临床研究结果的公布都预示着神经母细胞瘤治疗模式将迎来更多改变。然而，从临床走向实践的道路仍旧困难重重，如何在平衡获益与风险的前提下，为每位患者确定精准化诊疗方案尚未具有明确答案。与国际、与时代共同前行始终是中国临床工作者持之以恒努力的目标，期待在未来，国内外专家展开更多学术研讨，促进多中心研究的合作，共绘神经母细胞瘤诊疗蓝图。
本文由中山大学肿瘤防治中心的张翼鷟教授担任审稿专家，文章以非商业研究及教育为目的，不用作商业用途，欢迎阅读、分享！
作者：歆语健康
