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神母中国之声：GD2单抗联合化疗成功治疗1例多次复发且伴多处转移的神经母细胞瘤患者

歆语健康发布于 2023-12-28 14:38

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导语

神经母细胞瘤（NB）是儿童期最常见的颅外恶性实体肿瘤，临床防治形势严峻，部分患者经多学科联合强化治疗仍出现复发、进展和死亡。复发性和难治性神经母细胞瘤（RRNB）患者预后较差，中位总生存（OS）期分别仅有11.0个月和27.9个月。如何有效清除微小残留病灶（MRD）以实现长期疾病缓解，尚未形成规范化的标准治疗方案。

2021年国内首款GD2单抗的获批上市，为RRNB患者带来了治疗方案的新选择。达妥昔单抗β可用于治疗伴或不伴有残留病灶的RRNB患者。SIOPEN APN311-303研究证实，与未接受免疫治疗的患者相比，接受免疫治疗的RRNB患者总生存期得到明显改善，其4.9年无进展生存（PFS）率达33.1%，5.2年总生存率达47.7%。

现将1例多次复发，接受达妥昔单抗β+VIT化疗+GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）+异维甲酸联合治疗的NB病例报告如下。

患者资料

患儿女，8岁，确诊NB 6年余，复发3次。2016年2月，患儿被诊断为右肾上腺NB伴多处淋巴结转移，遂接受了化疗、手术和术后化放疗。但在同年12月，经PET-CT及实验室检查评估后，提示患儿出现第一次复发。随后，患儿接受了6个周期的化疗和自体造血干细胞移植，随访12个月后，患儿NB再次复发。后续患儿接受了4个周期的化疗、8个周期的放疗和第二次自体造血干细胞移植。

2022年9月患儿因“腹痛3月余”入院就诊。入院时流式细胞检测结果显示GD2+、CD9+、D56+、CD81+细胞约占有核细胞的0.05%。结合既往病史，考虑为表型异常的神经母细胞瘤细胞。PET/CT检查结果提示患儿双侧胸膜、左侧锁骨上、纵隔、腹膜后均存在转移灶，且骨转移可能性大。结合患儿病史和上述检查结果，考虑患者出现第三次复发。

图1 患儿全身PET/CT检查结果（2022年10月）

治疗经过

一、初诊及一线治疗经过

2016年2月患儿因“步态不稳20天“于我院神经内科就诊。经生化及肿瘤标志物检查、肾上腺超声、腹部CT及骨髓细胞学检查后，患儿被诊断为右肾上腺神经母细胞瘤伴多处淋巴结转移，Ⅳ期。

患儿接受1个周期的CAV方案减积化疗后，家长放弃治疗。后患儿再次入院，检查结果提示患儿NB原发灶及转移灶缩小。继续接受2个周期的CAV方案减积化疗后，家长再次放弃治疗。12月6日，患儿再次入院，检查结果提示患儿NB原发灶及转移灶持续缩小。此后，患儿接受了CVP方案化疗。1月16日，腹部CT检查结果显示患儿病灶再次缩小，但出现了胸膜及骨的转移。后患儿接受了右肾上腺肿瘤切除手术，术后患儿接受了CAV方案、CBVP方案化疗和两个周期的放疗。

图2. 患儿的一线治疗过程

放疗结束后3个月，患儿检查结果提示MRD（微小残留病灶）阴性。放疗结束后6个月，患儿于12月8日进行了PET/CT检查，结果提示患儿出现了左侧胸腔、纵隔、软组织、多处淋巴结及骨的转移，考虑第一次复发。

二、首次复发后的治疗经过

患儿接受6个周期的化疗后，影像学检查结果提示患儿NB病灶范围较前相似。2018年12月29日，患儿于我院进行了自体造血干细胞移植。

图3. 患儿首次NB复发后的治疗过程

移植结束后5、6、12个月，胸腹部CT复查结果表明患儿病情逐渐好转，未见新发病灶。2020年4月7日，患儿进行了PET/CT检查，结果提示患儿NB存在左侧胸膜、纵隔、软组织和多处淋巴结转移，但较前有所好转，考虑患儿出现第二次复发。

三、第二次复发后的治疗经过

患儿接受了4个周期的化疗和8个周期的放疗，后继续进行了第二次自体造血干细胞移植。

图4. 患儿首次NB复发后的治疗过程

第二次移植结束后3个月，胸腹部CT结果提示患儿右侧肾上腺病灶较前大致相仿，左肺病灶较前缩小。第二次移植结束后11个月，患儿NB实现MRD阴性。2022年10月，患儿进行了PET/CT检查，结果提示患儿NB存在双侧胸膜、左侧锁骨上、纵隔、腹膜后的多处转移灶，且多发骨转移可能性大，考虑患儿出现第三次复发。

四、第三次复发后的治疗经过

患儿接受了2个周期的CAV减积化疗后，病理活检结果提示（左侧）肾上腺神经母细胞瘤，无N-MYC扩增。患儿再次接受CAV方案化疗，后续接受了抗感染及对症治疗。后续检查结果提示，患者原发灶及转移灶较前缩小。

经全面评估，予以患儿达妥昔单抗β免疫治疗联合VIT方案化疗（方案三），从12月13日起共接受5个周期的免疫治疗。

图5. 达妥昔单抗β联合VIT化疗的具体用药方法

免疫治疗第1个周期结束后，检查结果提示患儿NB软组织转移灶较前缩小。免疫治疗第5个周期结束后，患儿检查结果显示MRD阴性，肿瘤标志物神经烯醇化酶（NSE）及香草扁桃酸（VMA）均处于正常范围。但影像学检查结果提示患儿仍存在全身多发的骨质信号改变。

据波兰、德国同情用药研究的治疗周期考量标准，达妥昔单抗β免疫治疗的周期通常为5个。但若患者耐受性良好且达完全缓解或疾病稳定，可接受至少2个额外的治疗周期；同时对治疗有反应但未达到CR的患者，可增加额外的治疗周期，直至连续2次评估中患者实现完全缓解或治疗无效（部分缓解或疾病稳定）或出现不可耐受的毒性。

因此，患儿于2023年6月13日起再次接受了2个周期的达妥昔单抗β免疫治疗（共7个周期）。同年7月患儿接受DOTA和MIBG评估，DOTA结果提示患儿可能仍存在骨转移，但MIBG显像阴性，Curie评分为0分。

患儿现已结束GD2单抗免疫治疗4个月，门诊常规检查（血常规、生化及肿瘤标志物）均未见明显异常。暂未行影像学检查，患儿目前一般情况尚可。

图6.患儿的NB治疗全程

病例总结

本病例为多次复发伴多处转移的NB患儿，尽管接受了化疗、手术、放疗及自体造血干细胞移植等综合治疗后，该患儿仍无法实现长期缓解，出现多次复发。在第三次复发时，经全面评估后根据《GD2抗体达妥昔单抗β治疗神经母细胞瘤的临床应用专家共识》，患儿接受了达妥昔单抗β+VIT化疗+GM-CSF+异维甲酸的联合治疗方案。但在第5个周期治疗结束后的评估中，提示患儿仍存在骨转移情况。通过借鉴国外经验，该患儿额外接受了2个周期的达妥昔单抗β治疗。经过7个周期的免疫治疗后，该患儿已成功结疗，目前病情控制良好，仍在持续随访观察中。