神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，进展迅速，50%以上NB患儿就诊时已存在远处转移1。GD2在NB细胞上100%高表达，为NB免疫治疗的理想靶点2。达妥昔单抗β是我国首个获批用于神经母细胞瘤治疗的靶向免疫治疗药物，达妥昔单抗β治疗中国高危或复发/难治NB患儿的初步临床应用研究显示短期疗效可期，严重不良反应发生率较低。现将1例二次复发后接受化疗联合GD2单抗免疫维持治疗的M期高危神经母细胞瘤病例报告如下。
患儿，男，7岁9个月。首次发病时间为2020年10月，诊断结果为左侧肾上腺混杂型节细胞神经母细胞瘤M期高危，伴多发骨、多发淋巴结转移，11q23缺失，N-myc未扩增。患儿接受了化疗、原发灶手术切除、原发灶瘤床放疗、异维甲酸口服维持的综合性治疗。
2021年10月（停化疗后6个月）患儿出现骨髓转移性复发。予3周期化疗后骨髓转阴。之后再次结疗。
2022年7月（停化疗7个月）复查骨髓穿刺提示再次复发，转我院治疗。入院后进行全面评估，发现患儿还存在多发骨、多发淋巴结（左侧锁骨上、双侧髂血管周围、右侧腰大肌内侧、腹主动脉旁）、胰腺转移性复发。
该患儿肿瘤二次复发后，在我院接受了包括化疗、手术、放疗和达妥昔单抗β免疫治疗在内的多模式治疗，整体治疗经过见图1。图1.患儿治疗过程
患儿接受了9周期化疗（具体方案见图1），2疗后接受了根治性手术，5疗后骨髓获得非常好的部分缓解，8疗后骨髓获得完全缓解，MIBG检查报告：Curie 1分（右侧第4后肋有少许活性）。手术及术后病理
患儿于2022年9月23日接受了手术治疗，包括腹膜后肿瘤切除、胰腺体尾部切除、右输尿管松解、腹膜后淋巴结清扫、肠黏连松解、左颈部淋巴结清扫和周围神经松解。
术后病理提示胰腺组织（胰尾、胰尾旁、胰体）、颈部、腹腔淋巴结均见神经母细胞瘤转移。
巩固治疗
2023年4月17日-5月6日行盆腔+左侧锁骨上区+第4后肋放疗。家长拒绝行自体干细胞移植。
维持治疗
根据《GD2抗体达妥昔单抗β治疗神经母细胞瘤的临床应用专家共识（2021年版）》推荐，我们采用方案三：达妥昔单抗β+VIT化疗+GM-CSF+异维甲酸。考虑患儿既往化疗胃肠道反应显著，故在前2个疗程予托泊替康替代伊立替康。之后患儿腹泻症状改善，在第3和4疗程时，恢复使用伊立替康。基于患儿骨髓抑制严重，并且MIBG已转阴，在第5个疗程时予纯免方案。
2023年5月19日即免疫治疗开始前2天开始疼痛预处理，方案为口服加巴喷丁，直至免疫治疗结束。2023年5月22日开始化疗，第1-5天在化疗的同时输注达妥昔单抗β，单抗开始前2小时开始吗啡泵注止痛，根据疼痛反应调整剂量，至5月26日减停。开始治疗后的第6-10天采用特尔立和达妥昔单抗β联合方案。2023年6月1日达妥昔单抗β免疫治疗输注完毕，随即口服维甲酸，持续14天（见图3）。
免疫治疗期间不良反应
国外临床研究已经证实达妥昔单抗β免疫治疗主要不良事件多为轻中度，严重不良事件发生率低，安全性良好。
图3 达妥昔单抗β治疗NB患儿主要不良事件的发生率
对于达妥昔单抗β免疫治疗期间发生的疼痛，标准的用药方案包括阿片类药物、加巴喷丁和非阿片类镇痛剂（见图4）。该患儿在免疫治疗的第4天时出现一过性腹痛，调整吗啡剂量后明显好转，未再出现。
图4.免疫治疗期间镇痛用药方案
第一疗程中患儿的发热从疗程第1天持续到第10天；第1~4天出现轻微毛细血管渗漏综合征（CLS），主要表现为浮肿和尿少，接受白蛋白、利尿等对症处理后好转；患儿出现骨髓抑制，考虑与化疗有关。值得注意的是，患儿在第一疗程免疫治疗期间未出现四肢痛、关节痛、皮疹和肝肾功能损害不良反应（见图5）。
第3天患儿持续高热，降钙素原（PCT）为0.655mg/ml，C-反应蛋白(CRP)为22.26mg/L，较前升高，感染不能排除，加用抗生素。随着免疫疗程的进展，患儿的不良反应逐渐减少（见图6）。
图6.第1-5疗程免疫治疗不良反应
第三疗程免疫治疗结束后对患儿进行了评估，2023年8月24日进行了MIBG的检测，结果Curie评分为0分。 本病例为复发/难治神经母细胞瘤患儿，伴骨、骨髓、胰腺及淋巴结多处转移。患儿二次复发后接受化疗、手术、放疗和达妥昔单抗β方案三治疗，期间耐受性良好，不良反应程度较轻，及时处理干预可逆转，且主要不良事件发生率随疗程推进逐渐降低。在接受了第3个治疗周期的免疫治疗后，MIBG的检测结果显示，患儿的Curie评分从1分降为0分，短期疗效确切。本文由浙江大学医学院附属儿童医院的茅君卿教授担任点评专家，文章以非商业研究及教育为目的，不用作商业用途，欢迎阅读、分享！
1.袁晓军,等. 中华转移性肿瘤杂志, 2022, 05(1) : 14-20.2.Modak S, et al. Cancer Invest. 2007 Feb;25(1):67-77.
