乳腺癌已成为全球确诊人数最多的癌症，年新发病例数超过226万，其中约70%的乳腺癌病理分型为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌。在全球范围内，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为治疗HR+/HER2-乳腺癌的最佳标准疗法。CDK4/6抑制剂是一类靶向药物，通过抑制细胞中的CDK4和CDK6蛋白，使癌细胞停止在DNA合成前期（G1期），从而阻止癌细胞增殖。基于其通过阻滞细胞周期抑制增殖发挥作用，治疗期间极易造成骨髓抑制，产生血液学毒性。了解其血液学毒性机制及发生情况，有助于进一步增加对乳腺癌治疗安全性的了解，为乳腺癌全程管理及肿瘤支持治疗提供理论依据。
近年来，随着内分泌靶向药物相继问世，HR+/HER2-乳腺癌的治疗策略出现了革新性的变更，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-乳腺癌的的优选治疗方案。目前，NMPA和FDA已批准多种CDK4/6抑制剂用于HR+/HER2-乳腺癌的治疗，包括哌柏西利、利柏西利、阿贝西利及达尔西利等。其中在国内上市的有哌柏西利、阿贝西利及达尔西利。见图1。图1. NMPA和FDA已批准用于乳腺癌抗肿瘤治疗的CDK4/6抑制剂
CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-乳腺癌治疗发展的里程碑，显著提高HR+/HER2-乳腺癌治疗的疗效，改善生存结局，增加治疗选择，延迟化疗开始时间，且毒副反应可耐受。晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中位无进展生存期显著延长，达30.6个月。一项多中心、开放标签、随机、Ⅲ期研究，纳入5637例早期HR+/HER2-乳腺癌患者，随机接受内分泌治疗（n=2829）和内分泌联合阿贝西利治疗，研究显示，与单独内分泌治疗相比较，内分泌联合阿贝西利治疗可显著延长患者无侵袭性疾病生存期（HR=0.664，95%CI：0.578-0.762，P＜0.0001），两组4年时无侵袭性疾病生存率的绝对差异为6.4%，见图2。图2. CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗较单独内分泌治疗的4年无侵袭性疾病生存率
CDK4/6是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员，主要通过与细胞周期蛋白D（cyclin D）结合而被激活，并增强乳腺癌细胞周期进程和细胞增殖，在乳腺癌的发生和进展中发挥着重要作用。CDK4/6抑制剂可使cyclin D-CDK4/6复合体失活，缺乏cyclin D-CDK4/6复合体活性后，RB蛋白（一类DNA结合蛋白）的初始磷酸化无法启动，导致肿瘤细胞停带在G1期无法完成增殖。见图3。图3. CDK4/6抑制剂治疗作用机制
由于CDK4/6抑制剂通过阻滞细胞周期抑制增殖发挥作用，因此会杀伤快速分裂的细胞，易造成骨髓抑制，导致血细胞生成减少。常见表现为中性粒细胞减少、血小板减少等，见图4。图4.乳腺癌患者经CDK4/6抑制剂治疗后血液学毒性的发生情况CDK4/6抑制剂治疗期间最常见的3-4级血液学毒性是中性粒细胞减少症，而其他血液学毒性（即贫血和血小板减少症）并不常见，且严重程度为轻度至中度。中性粒细胞减少症普遍出现在用药的第1个周期，3级以上中性粒细胞减少的中位持续时间为3~16天；与化疗相关的中性粒细胞减少症不同，CDK4/6抑制剂不导致中性粒细胞前体死亡，通过临床密切监测和管理，也较少引起粒细胞减少性发热。值得注意的是，根据既往研究中报告的不良反应结果，亚裔人群中CDK4/6抑制剂导致的中性粒细胞减少症高于非亚裔人群。目前，国内外权威指南共识对于CDK4/6抑制剂所致中性粒细胞减少症的管理存在细微差异。2023欧盟委员会《CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌相关的迟发型毒性管理指南》不建议使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗中性粒细胞减少症，临床调查中，39%的患者使用G-CSF和抗生素预防中性粒细胞减少。2023《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》指出，对于≥3级伴发热中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数＜1.0×109/L）的管理为暂停用药，直至恢复至≤2级；后续剂量下调一个剂量水平或保持相同剂量；未提及有关使用药物管理中性粒细胞减少症的措施。2022《乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识》建议在患者满足中性粒细胞计数≥1.0×109/L且血小板计数（PLT）≥50×109/L时开始CDK4/6抑制剂治疗，且治疗期间需根据患者个体的安全性和耐受性，及时停药、调整剂量或对症治疗。共识还指出，3级伴发热性中性粒细胞减少或4级中性粒细胞减少的乳腺癌患者，可考虑使用G-CSF对症治疗。见图5。
图5. CDK4/6抑制剂相关中性粒细胞减少管理流程图
其他血液学不良反应的管理原则与中性粒细胞减少症类似，应根据不良反应分级进行个体化管理。CDK4/6抑制剂相关血液学不良反应分级标准见图6。
图6. CDK4/6抑制剂相关血液学不良反应分级标准（×100/L）
CTCAE：不良事件通用术语评价标准；LLN：正常值下限
大部分CDK4/6抑制剂相关的血液学不良反应可通过暂停用药恢复。若出现4级血液学不良反应或3级血液学不良反应停药后≥10天仍未缓解，临床需高度重视，及时采取对症支持治疗；而1-2级血液学不良反应无需调整剂量，3级血液学不良反应复发缓解后或4级血液学不良反应缓解后应降低1个剂量重启治疗。
CDK4/6抑制剂是HR+乳腺癌治疗不可或缺的药物，近年来已有多种药物与内分泌治疗联合用药获得批准。中性粒细胞减少症是CDK4/6抑制剂最常见的血液学毒性，但目前国内外对于中性粒细胞减少的管理尚未达成一致意见，应根据个体的安全性和耐受性，结合患者防治意愿，进行CDK4/6抑制剂的剂量调整或提升中性粒细胞的对症支持治疗，最大限度地保证治疗的安全性和有效性。基于PEG-rhG-CSF在化疗相关中性粒细胞减少症防治中的卓越疗效，临床也会考虑G-CSF进行预防。以往传统PEG-rhG-CSF均采用20 kD直链PEG修饰rhG-CSF，最新上市的拓培非格司亭采用40 kD支链PEG修饰物，相比传统PEG-rhG-CSF体内生物活性更高，促进中性粒细胞生成的作用更稳定，同等疗效下给药剂量更低，大大提升了药物安全性，或将为患者带来更好的获益。
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