崭露锋芒，破局而出——单倍体造血干细胞移植和达妥昔单抗β免疫治疗为中枢神经系统复发的高危神经母细胞瘤患者带来新希望
神经母细胞瘤（NB）患者在初诊时很少有中枢神经系统（CNS）浸润，大部分CNS转移发生在首次复发1。据统计，6-11%的神经母细胞瘤患者会经历CNS复发。该类患者的预后极差，中位OS不到6个月。令人遗憾的是，临床至今仍未达成CNS复发NB的治疗共识，且治疗手段未取得突破性进展，故近40年来患者的预后未显著改善。在NB治疗领域，GD2单抗是目前发展最为成熟的免疫治疗手段。达妥昔单抗β是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，在高危（HR）和复发难治NB患者中的卓越疗效和良好安全性已被多项临床研究证实。近来，真实世界研究的报道进一步支持其在临床中广泛应用2。然而，基于缺乏循证，达妥昔单抗β在CNS复发的HR-NB患者中的治疗地位尚未明确。
2023年9月，Tim Flaadt 团队在Journal of Clinical Medicine 上发表了题为”Multimodal Therapy with Consolidating Haploidentical StemCell Transplantation and Dinutuximab Beta for Patients with High-Risk Neuroblastoma and Central Nervous System Relapse”的文章，回顾性分析了13例CNS复发的HR-NB患者在单倍体造血干细胞移植后使用达妥昔单抗β进行免疫治疗的结果，旨在为临床治疗该类患者提供初步的依据。
共纳入13例患者，其中10例患者的数据来源于先前的一项前瞻性多中心、多国、开放标签、I/II期研究（NCT02258815），该研究旨在评估复发NB患者进行单倍体造血干细胞移植后使用达妥昔单抗β联合皮下IL-2治疗的安全性、可行性和生存结果。在可行性研究结束后，另外3例CNS复发的HR-NB患者也在单倍体造血干细胞移植后接受了达妥昔单抗β免疫治疗，并被纳入本分析中。在接受单倍体造血干细胞移植前，患者接受的治疗类型包括全身化疗、手术、局部放疗、131I-MIBG（131碘-间碘苄胍）治疗。所有患者均接受了包括氟达拉滨（40 mg/m2，移植前第8至5天）、塞替派（2 × 5 mg/kg，移植前第4天）、美法仑（70 mg/m2，移植前第3至2天）以及抗胸腺细胞球蛋白（ATG）（30 mg/kg，移植前第12至9天）的清髓性预处理方案。如果患者没有移植物抗宿主病（GVHD）的迹象，且不需要免疫抑制药物治疗，则在移植后60-180天开始使用达妥昔单抗β。具体治疗方案如图1所示。在6个周期的达妥昔单抗β后实现治疗反应（完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或病情稳定（SD）)的患者有资格接受最多3个额外周期的治疗，总计最多接受9个周期。
未参与可行性研究的3例患者也采用了相同方案的单倍体造血干细胞移植，但仅接受了5个周期的达妥昔单抗β。基于SIOPEN的研究数据已证实联合皮下注射lL-2增加了治疗毒性，故这3例患者未接受lL-2。
4例（31%）HR-NB患者在治疗原发肿瘤时接受了达妥昔单抗β免疫治疗。13例患者在首次诊断的中位19个月后CNS复发：其中5名患者孤立性CNS复发，8名患者联合复发（CNS和全身复发）。5名患者脊柱受累，7名患者肿瘤侵犯脑膜。
在检测到CNS转移灶后，13名患者均接受了个体化的多模式治疗。其中4名患者实现了脑转移灶的完全切除，5名患者接受了不完全切除，9名患者接受了MIBG治疗，11名患者接受了放疗。多模式治疗后，患者的疾病缓解情况如图2。
图2.13名CNS复发患者多模式治疗后的疾病缓解情况
在单倍体造血干细胞移植后，8名（61.5%）患者实现了CR，4名患者（30.8%）实现了PR，1名（7.7%）患者保持SD。接受达妥昔单抗β免疫治疗的中位周期数为6个。在免疫治疗结束后，9例患者（61.5%）实现完全缓解，其中1名患者在疗程结束后6周内出现CNS复发，但经过手术、颅脊髓放疗加局部加强治疗联合卡铂后实现了完全缓解。截至2023年7月，免疫治疗后实现CR的9名患者仍然没有疾病复发。在单倍体造血干细胞移植后有残留病灶的5名患者中，4名患者（80%）的肿瘤负荷在免疫治疗后减轻或与初始状态没有差异，其中3名患者（60%）实现了CR（图3）。其中1位患者的脑转移性肿瘤在抗体治疗期间具有明显反应，该患者在移植前接受过131I-MIBG治疗和局部放疗。
图3.达妥昔单抗β免疫治疗前和免疫治疗后的疾病缓解情况
1例患者的脑部核磁共振成像扫描显示，在治疗过程中，单侧颅内前额复发病灶持续缓解（图4）。
图4. 1名CNS复发NB患者的脑部MRI扫描轴向视图显示了（A）初次复发时，（B）再诱导化疗和放疗后，（C）单倍体造血干细胞移植后，（D）达妥昔单抗β治疗完成后以及（E）单倍体造血干细胞移植18个月后的颅内左额病灶；红色圆圈显示转移病灶的位置
自中枢神经系统复发后的中位随访时间为5.1年（范围0.9-11.5），患者的5年EFS率和5年OS率分别为55.9%和65.3%（图5）。
图5.自患者CNS复发后的5年EFS率（左图）和5年OS率（右图）
8名（10.5%）患者发生了3/4级血液性毒性；最常见的3/4级非血液学毒性是影响患者的一般情况（5.3%）、过敏反应（5.3%）、中枢神经毒性（3.9%）和腹泻（2.6%）。没有患者在达妥昔单抗β治疗期间发生GVHD（图6）。
图6.达妥昔单抗β治疗期间最常见的3/4级非血液学毒性的发生率
本研究总结了对于CNS复发的HR-NB患者接受单一治疗手段的建议（表1）。然而，基于该类疾病的高度复杂性，目前仍无法提出普遍适用的治疗建议，仍需未来在跨学科会议上与国际权威专家共议患者的个体化治疗方案。
目前临床一致认为，针对CNS复发的HR-NB患者，包括局部治疗，如手术、放疗以及全身化疗在内的多模式治疗策略对改善患者预后至关重要。本研究表明，大部分患者在此多模式治疗的基础上进行单倍体造血干细胞移植，随后接受达妥昔单抗β免疫治疗可达完全缓解，随访期间实现无复发生存。
目前尚不确定达妥昔单抗β治疗期间监测到的脑转移病灶反应是化疗和MIBG治疗介导的延迟效应，还是由抗体本身引起。在正常情况下，达妥昔单抗β无法穿透血脑屏障。但研究者认为，患者先前接受的治疗，比如放疗和手术，可能破坏了血脑屏障，从而使单克隆抗体渗透进入脑部，未来需开展更多研究以提供理论基础。然而，无论对中枢神经系统病灶是否具有任何直接杀伤作用，该方案可有效清除复发NB的微小残留病灶，为患者带来长期生存获益，5年OS率可达65.3%，同时耐受性良好。值得一提的是，一项研究报道，复发难治性患者接受单倍体造血干细胞移植后的5年OS率仅为23%，与本文所报道的数据大相径庭，提示移植后的免疫治疗在提升患者生存获益方面具有重大价值。
综合来看，虽然本研究纳入的患者样本量较小，但其研究结果具有积极的临床实践价值，提示对于CNS复发的HR-NB患者，在多模式治疗将肿瘤负荷控制至最低的前提下，单倍体造血干细胞移植后使用达妥昔单抗β是一种值得探索的治疗选择。
参考文献
1.吴诸丽,等.中华儿科杂志,2012,50(4):279-280.
2.Wieczorek, A, et al. J. Clin. Med. 2023, 12, 5252
3.Flaadt T, et al. J Clin Med. 2023 Sep 25;12(19):6196.
作者：歆语健康
