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精准医疗时代下，肺癌患者中性粒细胞减少的全程化管理探索

歆语健康发布于 2023-11-17 19:19

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导语

肺癌是我国第一大癌症，其发生率、死亡率均位居恶性肿瘤首位，造成了重大的社会负担和经济损失。经过化疗和分子靶向治疗后，肺癌治疗现已全面进入免疫治疗时代，基于免疫疗法的精准治疗已成为肺癌的标准治疗模式之一。既往临床研究显示，尽管免疫治疗与化疗相比，已经降低了中性粒细胞减少等血液学不良反应的发生风险，但仍有部分患者会在治疗后发生严重的粒细胞减少甚至粒细胞减少性发热（FN）。基于此，本文汇总近年来相关研究，旨在探索精准医疗时代背景下，如何改善对肺癌患者的全程化管理，以防治抗肿瘤治疗相关的中性粒细胞减少（CIN），改善患者预后。

精准医疗背景下，仍需重视肺癌患者的中性粒细胞减少

精准医学时代来临，肺癌的治疗方案由传统化疗，逐步过渡至个体化治疗（基于患者不同的驱动基因），包括分子靶向治疗、免疫治疗等¹。然而，目前化疗仍是抗肿瘤治疗的基石，其药物作用缺乏特异性，因此所有化疗药物都可不同程度地损伤正常细胞尤其是分裂旺盛的造血细胞，引起中性粒细胞等数量的减少²。

此外，肺癌患者在接受某些免疫药物例如抗PD-L1/PD-1抗体（阿替利珠单抗、帕博立珠单抗、纳武利尤单抗）治疗期间，同样会出现CIN^3,4,5,6,7，发生率见图1、图2^3,4：

图1. 转移性非鳞癌NSCLC患者接受阿替利珠单抗联合+贝伐珠单抗+化疗后CIN（A）、FN（B）发生率

FN：中性粒细胞减少性发热

图2. 转移性肺鳞癌患者接受帕博利珠单抗+化疗后CIN发生率

抗PD-L1/PD-1抗体导致CIN的潜在原因是，治疗阻断了细胞毒性（CD8⁺）、辅助性（Th1和Th2）T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤（NK）细胞及巨噬细胞传导的抑制信号，抑制Treg（CD4⁺和CD25⁺）细胞的激活，进而增强了CD8⁺ T淋巴细胞的细胞毒性以及B淋巴细胞介导的自身抗体形成，导致CIN等血液学毒性，见图3⁸：

图3. 抗PD-L1/PD-1抗体介导血液学毒性的机制

严重的CIN可能导致患者出现感染、易诱发FN、感染中毒性休克，甚至死亡，增加患者的医疗费用、对后续的抗肿瘤治疗造成不利影响，严重影响患者的生存⁹。

精准医疗背景下，如何对肺癌患者进行中性粒细胞减少的管理

对于接受放化疗的肿瘤患者，预防性应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF）能有效降低同步放化疗期间CIN发生率，改善其严重程度，缩短其持续时间，避免剂量降低以及治疗延迟，保障患者治疗的顺利进行⁹。

一级预防指首次使用抗肿瘤药物后24~72 h使用粒细胞刺激因子（G-CSF），以预防CIN/FN发生¹⁰。预防路径见图5⁹：

图5. 恶性肿瘤患者同步放化疗期间中性粒细胞减少症的一级预防路径

二级预防指患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件，下次化疗后预防性使用G-CSF¹⁰。

《同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识（2023版）》建议：接受同步放化疗的患者，如果上一周期发生FN或者出现剂量限制性中性粒细胞减少事件，则下一周期推荐考虑预防性应用PEG-rhG-CSF（推荐级别：2A类）⁹。

若患者同步放化疗期间已经发生CIN或FN，基于既往研究中PEG-rhG-CSF够促使中性粒细胞增殖分化的能力较rhG-CSF更优，且1次注射有效浓度可维持12天，推荐患者治疗性应用PEG-rhG-CSF（若化疗为周剂量实施，不推荐治疗性应用PEG-rhG-CSF）。治疗路径见图6⁹：

图6. 发生FN或3~4级CIN患者治疗性使用PEG-rhG-CSF的路径

rhG-CSF：重组人粒细胞刺激因子

拓培非格司亭为新一代PEG-rhG-CSF，药物分子量更大、体内生物学活性更强、剂量更低¹²，不仅提高了升白效果¹³，同时可改善同类产品因PEG分子量不足或剂量较大导致的骨髓过度刺激，对于抗肿瘤治疗患者而言，安全性更好^14,15,16。

对于接受免疫治疗的患者，癌症免疫治疗协会（SITC）2021年发布的临床实践指南指出¹¹：

若患者因免疫检查点抑制剂可能相关的中性粒细胞减少前来就诊，诊断过程应包括全血细胞计数和血液涂片评价。

对于接受化疗+免疫治疗的患者，应对免疫治疗相关的中性粒细胞减少和化疗诱发的骨髓抑制进行区分。

对于免疫治疗相关的中性粒细胞减少患者，可给予糖皮质激素（例如1 mg/kg泼尼松）+G-CSF联合治疗。

总

结

精准治疗时代，化疗仍是肺癌的基础治疗方法之一。同时，靶向或免疫治疗等新型疗法的应用，进一步提升了肿瘤治疗的有效性和安全性。然而，仍有部分患者会在治疗后发生严重的CIN或FN，因而须对治疗相关中性粒细胞减少加强重视，并在抗肿瘤治疗期间对中性粒细胞计数进行密切监测，必要时使用PEG-rhG-CSF等药物进行中性粒细胞减少/FN的预防和治疗，助力患者的中性粒细胞及时恢复，以确保抗肿瘤治疗的顺利进行，将患者的获益最大化。

参考文献：

1.宋勇,高健伟.精准医学时代的晚期非小细胞肺癌内科治疗进展[J]. 医学研究生学报,2017,30(11):1121-1127.

2.赫捷主编. 肿瘤学概论（第2版）. 北京：人民卫生出版社, 2018.

3.Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLC. N Engl J Med. 2018 Jun 14;378(24):2288-2301.

4.Paz-Ares L, Luft A, Vicente D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Nov 22;379(21):2040-2051.

5.Turgeman I, Wollner M, Hassoun G, et al . Severe complicated neutropenia in two patients with metastatic non-small-cell lung cancer treated with nivolumab. Anticancer Drugs. 2017 Aug;28(7):811-814.

6.Liu C, Ding L, Zhu YH, et al. A rare case of lung carcinoma acquires multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae pneumonia radiologically mimicking metastasis caused by nivolumab therapy-associated neutropenia. Ther Clin Risk Manag. 2017 Oct 12;13:1375-1377.

7.Hisamatsu Y, Morinaga R, Watanabe E, et al. Febrile Neutropenia in a Patient with Non-Small Cell Lung Cancer Treated with the Immune-Checkpoint Inhibitor Nivolumab. Am J Case Rep. 2020 Feb 4;21:e920809.

8.Kroll MH, Rojas-Hernandez C, Yee C. Hematologic complications of immune checkpoint inhibitors. Blood. 2022 Jun 23;139(25):3594-3604.

9.中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会,中华医学会放射肿瘤治疗学分会,中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会. 同步放化疗期间应用聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子中国专家共识（2023版）[J]. 国际肿瘤学杂志,2023,50(4):193-201.

10.中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志,2023,45(7):575-583.

11.Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer. 2021 Jun;9(6):e002435.

12.拓培非格司亭说明书.

13.Bailon P, Won CY. PEG-modified biopharmaceuticals. Expert Opin Drug Deliv. 2009 Jan;6(1):1-16.

14.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(2021)[J]. 临床肿瘤学杂志,2021,26(7):638-648.

15.拓培非格司亭二期研究报告.

16.Lambertini M, Del Mastro L, Bellodi A, et al. The five "Ws" for bone pain due to the administration of granulocyte-colony stimulating factors (G-CSFs). Crit Rev Oncol Hematol. 2014 Jan;89(1):112-28.

17.https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cai2.55

18.Rogers BB, et al. J Adv Pract Oncol. 2021;12(4):392-404.

作者：歆语健康

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