抗肿瘤治疗引起骨髓抑制的特点是造血干细胞功能受损、无法正常制造血细胞或骨髓衰竭，导致血细胞生成不足¹，血小板减少是其常见表现之一，会导致出血风险增加、化疗延迟、剂量降低和停止治疗，降低化疗疗效和生存率²⁻⁴。化疗期间血小板计数（PLT）的快速恢复和持续维持对于肿瘤药物相关血小板减少（CTIT）患者至关重要。口服血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）已成为升板治疗的主要方法之一，NCCN指南明确指出CTIT患者可考虑TPO-RA治疗³，本文详细介绍TPO-RA的作用机制、治疗毒性及不同药物之间的比较，旨在为CTIT临床用药提供医学参考。
骨髓中的造血干细胞通过一系列分裂，形成成熟的巨核细胞，产生血小板。这一过程受到多种细胞因子的影响，血小板生成素（TPO）是最主要的调节因子之一，几乎参与了血小板生成的所有阶段⁵,⁶（见图1）。
图1. 血小板的产生
一方面，TPO可与巨核细胞表面TPO受体（也称c-Mpl）的细胞外段结合，激活JAK2、STAT等下游信号通路，促进巨核细胞形成和成熟，增加血小板生成；另一方面，TPO还能与骨髓祖细胞结合，诱导祖细胞扩增。因此，TPO受体相关信号通路在骨髓抑制的治疗中具有至关重要的作用，可促进巨核细胞的生长和成熟，以及造血干细胞和祖细胞的增殖，增强DNA修复途径（见图2）⁷。
图2. TPO和TPO-RA促进血小板生成和造血干细胞及祖细胞增殖的作用机制
口服TPO-RA是一种合成的TPO模拟物，为第二代血小板生成药物²，可与TPO受体的跨膜结构域结合，激活上文中TPO受体相关信号通路，且由于结合位点不同，TPO-RA可与人体内源性TPO协同促进血小板生成⁶。TPO-RA可用于抗肿瘤治疗期间CTIT（PLT＜100×10⁹/L）的预防和治疗，当PLT恢复至≥100×10⁹/L或PLT较用药前升高50×10⁹/L时，建议及时停药⁸。应用人群主要包括：①抗肿瘤治疗期间未出现过CTIT的患者（预防）；②抗肿瘤治疗期间出现过CTIT的患者（预防）；③抗肿瘤治疗期间出现CTIT的患者（治疗）⁹。
TPO‑RA预防CTIT的整体安全性良好。一项荟萃分析，纳入6项临床研究（268例实体瘤患者），旨在评估TPO-RA预防和治疗CTIT的安全性和有效性⁹。研究显示，TPO-RA预防CTIT安全性良好，不良反应与安慰剂相当（见图3）。图3. TPO-RA与安慰剂预防CTIT的不良反应及严重不良反应发生情况TPO‑RA治疗CTIT同样具有良好的安全性。一项国际、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究，纳入122例CTIT患者，随机接受阿伐曲泊帕或安慰剂治疗，旨在评估阿伐曲泊帕治疗CTIT的安全性和有效性¹⁰。研究显示，阿伐曲泊帕治疗CTIT具有良好的安全性，较安慰剂组不会增大不良反应发生风险（见图4）。
图4. 阿伐曲泊帕（口服TPO-RA药物）与安慰剂治疗CTIT的安全性值得注意的是，部分TPO‑RA可能存在中和抗体风险、肝毒性风险等安全性问题¹¹，例如：罗普司亭作为肽类TPO-RA，存在一定中和抗体风险¹²；艾曲泊帕具有潜在产生肝毒性效应的联苯基团，且其说明书中存在肝毒性黑框警告¹³；海曲泊帕虽然用呋喃环取代了联苯结构来降低肝毒性，但是呋喃环同样具有潜在产生肝毒性的风险¹⁴。中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）指出，临床应用TPO-RA等促血小板生长因子药物时，应进行全程监测并及时处理不良反应，以保证用药安全性⁸。目前国内上市的TPO-RA有5种：口服小分子药物艾曲泊帕、阿伐曲泊帕、海曲泊帕、芦曲泊帕和皮下注射药物罗普司亭（见图5）²,⁸,¹⁵。图5. TPO-RA药物的比较（“？”表示不确定）药物活性方面，一项研究通过观察表达人TPO受体的Ba/F3细胞的增殖情况，比较艾曲泊帕、芦曲泊帕和阿伐曲泊帕促进巨核细胞或祖细胞增殖的活性¹⁶。结果显示，与其他TPO-RA相比，阿伐曲泊帕EC₅₀更低（仅为3.3nM），升板活性更强（见图6）。
图6. 不同TPO-RA药物刺激表达人TPO受体的Ba/F3细胞增殖的活性比较EC₅₀，半数效应浓度，指药物在引起50%最大效应变化时的浓度，EC₅₀值越低，活性越强一项系统综述与meta分析，纳入13项随机对照试验（1202名ITP患者），研究结果根据不同升板药物的疗效进行临床应用相关排名，阿伐曲泊帕总体缓解率SUCRA排名最优，是升板治疗的最佳选择（见图7）¹⁷。
图7. 不同TPO-RA药物的累积排名曲线（SUCRA）值（100%表示最有效）安全性方面，如前文所述，TPO-RA整体安全性良好，部分药物存在肝毒性等安全性问题，其中口服TPO-RA阿伐曲泊帕无中和抗体风险，无肝毒性风险，安全性更佳。
CTIT是抗肿瘤治疗中常见的血液学不良反应，严重时可能导致危及生命的出血并发症，临床主要干预方法包括血小板输注及促血小板生长因子治疗。TPO-RA作为第二代血小板生成药物，是权威指南推荐的CTIT药物，已经为众多患者带来了临床获益。
目前，TPO-RA药物众多，且不同药物的疗效和安全性存在一定差异。了解TPO-RA药物对骨髓抑制患者的疗效和毒性差异，有助于患者临床用药的选择。总体而言，CTIT的临床诊疗情况复杂且千差万别，部分患者病情进展迅速甚至危及生命，医务工作者应根据具体情况，结合药物疗效和安全性差异，选择对患者最有利的治疗。
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