随着我国人口老龄化加剧、工业化和城镇化进程的推进，不健康生活方式、环境暴露等危险因素的累积，我国的恶性肿瘤负担持续上升，肿瘤防控形势依旧严峻¹。近年来，抗肿瘤药物的临床应用不断增加²，不良反应（AE）问题日益凸显。血液学毒性作为抗肿瘤药物的常见AE，得到了广泛关注，临床亟需相应的规范化管理。基于此，本文汇总了最新的抗肿瘤药物血液学毒性流行病学数据和指南/共识推荐，旨在为临床决策提供参考。
近年来的两篇研究结果显示，抗肿瘤药物治疗过程出现的AE中，血液学AE的构成比高达62.18~74.59%³,⁴。所有血液学AE中，发生率最高的前4位AE分别为白细胞减少、中性粒细胞减少、骨髓抑制、血小板减少（图1）⁴。
目前，化疗药物在肿瘤患者整体临床用药频率最高；然而其选择性差，化疗药物在对肿瘤细胞产生杀灭或抑制作用的同时，也会对人体快速增殖的正常组织细胞造成损伤，例如骨髓中的造血干细胞⁵,⁶。化疗导致的中性粒细胞减少指使用骨髓抑制性化疗药物后引发外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）的降低，即血常规结果中ANC<2.0×10⁹/L。根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版，将中性粒细胞减少症分为4级，见表1。ANC的谷值通常出现在化疗后第7~14天⁷。
中性粒细胞减少有可能导致治疗减量或延迟、粒细胞减少性发热（FN）和严重的感染，从而增加治疗费用、降低治疗效果、甚至会导致危及生命的并发症⁷。
除了中性粒细胞减少，血小板减少在接受抗肿瘤药物治疗的患者中也有着较高的发生率。肿瘤药物相关血小板减少（CTIT）是指抗肿瘤治疗药物导致的外周血中血小板计数低于 100×10⁹/L，包括化疗药物相关血小板减少（CIT）、免疫治疗相关血小板减少（ICIIT）以及靶向治疗药物相关血小板减少（TTIT）。CTIT的发生机制主要包含三个方面，分别是血小板生成减少、血小板破坏增加以及血小板分布异常，见图2⁸。
图2. CTIT的发生机制
CTIT分级参照常见不良反应术语标准（CTCAE）5.0 版中血小板计数减少的分级标准，见表2。血小板计数首次下降的中位时间为化疗后1~2周，部分药物引起的CIT也可发生在化疗后2周⁸表2. CTIT的分级
CTIT可导致出血、药物剂量强度降低及治疗时间延迟，严重时甚至需要输注血小板，最终影响治疗方案按计划实施、增加治疗费用、降低抗肿瘤疗效和生存质量，导致不良预后⁸。
因肿瘤类型与化疗方案、患者自身条件各异，建议对接受化疗的患者进行分层管理，以实现FN的个体化预防与治疗。预防分为一级预防和二级预防，对于接受过预防措施却仍出现FN的患者，应进行治疗⁹。
一级预防指首次使用具有骨髓抑制的化疗药物后24~72 h内使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF），以预防FN的发生。以下情况推荐使用G-CSF进行一级预防⁷：
进行一级预防的流程如下⁹：
图3. 恶性肿瘤患者预防中性粒细胞减少症/FN发生的一级预防路径二级预防指患者在第2个周期和后续每周期化疗之前要对患者进行FN风险评估，如果患者前1个周期化疗在未预防性使用G-CSF的情况下，发生过FN或剂量限制性中性粒细胞减少性事件（严重的粒细胞下降达到最低点或粒细胞下降程度影响到化疗药物的剂量），下次化疗后预防性使用G-CSF⁷。
进行二级预防的流程如下⁹：
图4. 恶性肿瘤患者预防中性粒细胞减少症/FN发生的二级预防路径
表4. 短效和长效rhG-CSF的使用方法
治疗性使用G-CSF是指针对已经出现中性粒细胞减少的患者进行治疗性应用G-CSF，流程如下⁷,⁹：
图5. FN患者治疗性使用G-CSF的路径
使用方法为：5 μg/(kg·d)，皮下注射给药，直至ANC从最低点恢复至正常或接近正常水平（2.0×10⁹ /L）。治疗性G-CSF不推荐使用 PEG-rhG-CSF⁷。
G-CSF的常见不良反应有骨痛、过敏反应、脾脏破裂、肺不良反应等。轻度至中度骨痛可见于10%~30%的患者。非甾体类抗炎药通常可以有效控制症状，然而可能不适合所有接受G-CSF支持的化疗患者。此时可考虑使用抗组胺类药物如氯雷他定等。目前并不推荐降低 G-CSF的剂量来治疗G-CSF相关性骨痛。为减少不可控制的血小板降低、出血风险增加、严重并发症的发生，建议对已经出现过严重CTIT的患者或者高风险人群进行预防。同中性粒细胞减少，CTIT的预防也分为一级预防和二级预防。对于出现CTIT的患者，可进行血小板输注或给予促血小板生长因子进行治疗。
预防方面，一级预防指对于容易出现CTIT的药物，在首次进行抗肿瘤药物治疗后即予以升血小板药物进行预防。目前尚缺乏明确的证据。二级预防指针对上一个化疗周期发生过≥3 度的严重血小板减少的患者以及发生2 度血小板减少但同时伴有出血高风险因素的患者，推荐在本周期化疗后1~2 d开始预防性应用促血小板生成药物。若已知患者的血小板最低值出现时间，则可于这一时间出现的前10~14 d内皮下注射升血小板药物。治疗方面，目标为：（1）降低血小板减少所导致的出血风险；（2）提高血小板最低值，缩短血小板减少的持续时间；（3）减少CTIT导致的剂量强度降低和因此对远期生存的不良影响。确立目标后、对患者进行干预前，临床需进行病因及出血风险程度评估（见表5），以便科学选择干预措施。
对患者进行出血风险程度评估后，首先应根据血小板减少程度考虑是否停止抗肿瘤治疗。3~4级的血小板减少应考虑立即停药，而对于部分长期使用抗肿瘤药物的患者，1~2级的血小板减少同时无出血倾向的患者可在密切观察的基础上继续原方案治疗。其次应纠正其他可能导致血小板减少的因素，如改善营养不良及体能状况、停止可能导致血小板减少的药物等。CTIT的主要治疗措施包括输注血小板和促血小板生长因子治疗，流程见下图：
图7. CTIT治疗流程
CIT：化疗药物相关血小板减少；TTIT：分子靶向治疗药物相关血小板减少；PLT：血小板；rHTPO：重组人血小板生成素；rHIL‑11：重组人白细胞介素‑11；TPO‑RAs：血小板生成素受体激动剂；ICIIT：免疫检查点抑制剂相关血小板减少；ICIs：免疫检查点抑制剂
促血小板生长因子的应用：rhIL‑11、rhIL‑11衍生物［rhIL‑11（Ⅰ）］和rhTPO为目前国家药品监督管理局（NMPA）批准的促血小板细胞因子药物，临床应用此类药物应进行全程监测并及时处理不良反应，以保证用药的安全性。当血小板已经恢复至≥100×10⁹/L或血小板较用药前升高50×10⁹/L时，建议及时停药。
血液毒性为抗肿瘤治疗中常见的不良反应，其中又以中性粒细胞减少和血小板减少多见。中性粒细胞减少和血小板减少的发生率和严重程度常与肿瘤类型和治疗方案相关，预防和治疗需明确风险因素和致病因素，再采取相应的治疗策略。在对出现血液学毒性的患者进行G-CSF等药物治疗的同时，需密切监测其不良反应，及时处理，最大限度地保证治疗的安全性和有效性。临床医生须根据患者的具体情况选择合适的治疗方法，尽量帮助患者实现最大临床获益。
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