不同聚乙二醇（PEG）结构修饰重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）的产物性状有明显区别。与直链PEG分子比较，支链PEG分子修饰的蛋白产物具有更强的pH抗性、热稳定性、抗蛋白酶酶解能力及更长的体内停留时间¹。2023年6月，全球首个采用Y型支链PEG分子修饰的聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF）——拓培非格司亭在我国获批上市。本文将对拓培非格司亭的Ⅰ期临床研究中药代动力学及药效学数据进行介绍²⁻³，以进一步加深临床医生对拓培非格司亭的了解。
一项的单中心、随机、开放、自身对照、单次给药、剂量递增、Ⅰ期临床研究，纳入30例恶性肿瘤（非小细胞肺癌和乳腺癌）患者，旨在观察化疗后拓培非格司亭单次给药的安全性和耐受性，并在恶性肿瘤患者中评估拓培非格司亭的药代动力学及药效学。
30例恶性肿瘤患者既往均未发生肿瘤转移，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10⁹/L，且既往未接受过放疗或化疗。本研究中，拓培非格司亭按剂量递增设10、20、30、45和60 μg/kg五个剂量组，rhG-CSF设150和300 μg/d两个剂量组。患者均接受≥3个周期标准剂量化疗，研究设计见图1。
研究终点为不同时间的血药浓度，各剂量组的药代动力学参数，抗G-CSF抗体浓度，及三个化疗周期内ANC动态变化情况。
于拓培非格司亭给药后不同时间点，使用人G-CSF检测试剂盒测定血清药物浓度，平均药物浓度-时间曲线绘制如下，见图2。
图2. 皮下注射不同剂量拓培非格司亭后的平均药物浓度-时间曲线（纵坐标取log值）使用WinNonlin 5.2.1软件计算各剂量组药代动力学参数，见表1。由此可见，预防性使用拓培非格司亭30 μg/kg时，血浆半衰期为71.7小时，较其他PEG-rhG-CSF使用剂量更低，半衰期更长。表1. 皮下注射不同剂量拓培非格司亭后血浆药代动力学参数对各剂量组药代动力学参数进行t 检验分析发现，在20-45 μg/kg剂量组间，拓培非格司亭在人体内呈现线性药代动力学特征，剂量达到60 μg/kg后在人体内呈现非线性药代动力学特征。给药剂量达到60 μg/kg时，药物的消除半衰期延长，t₁/₂显著高于20 μg/kg时（P=0.017）；清除速率降低，CL_F显著低于45 μg/kg时（P=0.048）。见表2。
表2. 皮下注射不同剂量拓培非格司亭后血浆药代动力学参数进行t 检验分析与第1周期比较，第2周期ANC平均值显著升高；与第3周期比较，第2周期ANC最低值显著升高且出现最低值的时间前移。表明拓培非格司亭预防性给药可显著提升中性粒细胞数量，且疗效优于rhG-CSF，见图3。此外，拓培非格司亭与rhG-CSF给药后ANC动态变化呈现明显双峰趋势，且拓培非格司亭第2峰相对更加平稳且出现时间相对滞后。
10 μg/kg剂量组作为预试验组，未纳入药效学统计将药代动力学和药效学结合进行综合分析，拓培非格司亭血药浓度与ANC水平呈现相关性，且药效峰值出现时间滞后于血药浓度峰值出现的时间。图4. 不同剂量拓培非格司亭预防性给药后患者ANC水平与血药浓度的动态关系安全性方面，不同剂量的拓培非格司亭给药前及给药后20天均未产生抗G-CSF抗体，拓培非格司亭药物相关不良事件发生率与rhG-CSF相比无统计学差异（P＞0.05），证实了拓培非格司亭的安全性和耐受性。
拓培非格司亭20-45 μg/kg剂量时在人体内呈现线性药代动力学特征，达到60 μg/kg后，消除半衰期延长，清除速率降低，呈现非线性药代动力学特征。拓培非格司亭预防性给药后，患者ANC动态变化呈现双峰趋势，与rhG-CSF相比，可显著提升ANC平均值、ANC最低值，且第2峰更加平稳。同时拓培非格司亭安全性良好，未发生G-CSF抗体。
rhG-CSF的长效制剂之中，20 kD直链PEG修饰的PEG-rhG-CSF半衰期仍不能完全满足患者需求，临床应用时常会增加给药总剂量³。拓培非格司亭是首个使用40 kD支链PEG修饰的PEG-rhG-CSF，其稳定性与抗蛋白酶酶解能力较传统PEG-rhG-CSF明显增强，循环半衰期更长。Ⅰ期临床研究展示了其良好的药效学作用及安全性，体现了其应用于CIN及FN预防的巨大潜力。目前拓培非格司亭已经获批用于CIN/FN的预防，未来其将在肿瘤治疗中提供更稳固的保障，为肿瘤患者的治疗保驾护航。
1.Monfardini C, et al. Bioconjug Chem. 1995;6(1):62-69.2.宋媛媛, 等. 中国新药杂志, 2013, 22(1):7.3.周生余,等. 第六届中国肿瘤内科大会论文集. 2012:401-402.
