高危神经母细胞瘤的治疗需要综合多种手段，包括诱导治疗、巩固治疗和维持治疗 1 。 GD2在神经母细胞瘤中100%特异性表达，而在其他正常组织中限制性表达，是神经母细胞瘤免疫治疗的理想靶点3 。GD2单抗作为近年来治疗高危神经母细胞瘤的重要进展，已被引入维持治疗阶段，显著提高了患者的5年无事件生存率（EFS） 2 。 本文将介绍一例经过诱导及巩固治疗达到完全缓解（CR）后，继续接受GD2单抗（达妥昔单抗β）免疫维持治疗的M期初治高危神经母细胞瘤病例。
患儿，男性，现年4岁7个月，既往身体健康状况良好。 首次因发热8天伴腹痛3天于2021年7月31日入院。 患儿无明显诱因下出现发热，最高体温达39°C，在当地诊所接受口服小儿豉翘清热颗粒治疗后，体温虽有短暂下降但反复升高，每日高热3~4次，需口服布洛芬方能恢复正常体温。 鉴于病情持续未见好转，患儿被转诊至当地某中心医院进行进一步检查，初步考虑可能患有左肾上腺神经母细胞瘤。 为寻求更专业的诊治，患儿随后转至我院。 腹部检查发现，患儿腹部微隆，上腹部触及10x10cm大小包块，质硬，边界尚清，活动度差。 PET/CT检查显示左肾上极稍低密度肿块，伴异常放射性浓聚，考虑恶性肿瘤，尤其是肾母细胞瘤。 腹部彩超及CT复查后，倾向于左肾上腺神经母细胞瘤诊断（如图1，全腹部CT平扫+增强结果）（如图1所示）。
实验室检查中，神经元特异性烯醇化酶（ NSE）水平显著升高，超过370ng/ml。骨髓细胞学检查提示瘤细胞可能骨髓转移，免疫表型分析显示CD45-CD56+细胞占核细胞59.81%，同时表达GD2、CD9、CD81，符合神经母细胞瘤细胞特征。FISH检测发现N-MYC基因扩增，11q23基因未缺失。DNA倍体检测为二倍体，染色体核型分析显示存在染色体畸变的复合核型。经穿刺活检，病理诊断为差分化型神经母细胞瘤，伴坏死、钙化。综合各项检查结果，最终确诊为神经母细胞瘤M期，高危组 。 FISH检测：荧光原位杂交技术(Fluorescence in situ hybridization, FISH)是根据已知微生物不同分类级别上种群特异的DNA序列，以利用荧光标记的特异寡聚核苷酸片段作为探针，与环境基因组中DNA分子杂交，检测该特异微生物种群的存在与丰度。
CTX：环磷酰胺；TOPO：拓扑替康；CDDP：顺铂；VP16：依托泊苷；DOXO：多柔比星；VCR：长春新碱；CAV：环磷酰胺、多柔比星联用长春新碱；CVP：环磷酰胺、长春新碱联用泼尼松
自 2021年8月30日起，该患儿开启了为期11个周期的化疗之旅。 在历经前四个化疗周期的精心治疗后，医生决定进行手术干预，成功切除了腹膜后的巨大肿块、左侧肾上腺，并修补了左侧膈肌。 手术之后，患儿继续接受化疗。 至第5、6周期化疗结束时，经过严谨的评估，确认患儿的骨髓已达到完全缓解（CR）状态。 基于此积极的治疗效果，医生随后为患儿进行了两次自体干细胞采集，并继续实施了5个周期的化疗方案 （如图 2 所示）。
进入巩固治疗阶段，患儿于 2022年6月28日顺利接受了自体干细胞移植手术。 此后，为巩固疗效，患儿又接受了维甲酸维持化疗，并完成了12次的瘤床放疗。 经过这一系列的治疗和再次评估，确认患儿的原发灶以及骨髓病灶均已达到完全缓解状态（CR），治疗效果显著 （如图 2 所示）。
在完成诱导和巩固治疗后，根据免疫治疗前的全面评估结果，该患儿被纳入了达妥昔单抗 β 的临床专家共识推荐方案二进行治疗。 该方案结合了达妥昔单抗β、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以及13-顺式维甲酸（13-cis-RA）的联合治疗（治疗方案详见图3）。 每个治疗周期持续35天，患儿共完成了5个周期的治疗。 截至目前，该患儿已圆满完成了全部5 个周期的达妥昔单抗β免疫治疗，治疗进程顺利，为患儿的康复之路奠定了坚实的基础。
· 第一周期： 患儿经历了持续且反复的高热，体温峰值达到 40.2°C，伴随剧烈的炎症反应，C-反应蛋白水平显著升高。 针对此情况，医疗团队迅速采用美罗培南和替考拉宁进行强有力的抗感染治疗，并联合布洛芬缓释片与口服混悬剂以有效控制体温。 经过精心治疗，患儿的体温逐渐恢复正常，炎症反应也明显减轻。 在整个治疗周期内，加巴喷丁被用作基础镇痛药物，同时，在治疗初期的前5天，额外叠加使用了吗啡以加强镇痛效果。 达妥昔单抗β治疗结束后，患儿出现腿痛症状，为此继续接受了2天的曲马多治疗以缓解疼痛 （如图 4 所示）。
图4 . 第一周期达妥昔单抗β免疫治疗（2 022.11.14~11.24 ） · ： 患儿发热情况较第一周期得到明显改善， 发热主要集中在治疗的前 4天，体温最高达到39.7°C，C-反应蛋白最高值为66.24mg/L。 此次，医疗团队选择了头孢哌酮舒巴坦进行抗感染治疗，并继续采用布洛芬缓释片与口服混悬剂来控制体温。 经过治疗，患儿的体温稳定在36.6°C左右，C-反应蛋白水平也趋于正常。 镇痛方面，继续使用加巴喷丁，并在治疗前6天叠加使用吗啡 （如图 5 所示）。
图5. 第二周期达妥昔单抗β免疫治疗（2022.12.20~12.30）
· 第三周期 ： 患儿的发热症状进一步减轻，仅偶尔出现发热，体温最高达到 39.1°C，C-反应蛋白最高值为33.29mg/L。 此次，仅使用布洛芬混悬液即可有效控制体温，无需使用抗生素。 镇痛方面，继续以加巴喷丁为基础药物，但吗啡的使用时间缩短至前3天。 停用吗啡后，患儿出现了剧烈的背痛和腿痛，考虑为吗啡的戒断症状，而非药 物本身所致。 为此，医疗团队及时使用曲马多进行镇痛治疗，疼痛症状随后明显减轻 （如图 6 所示）。
图6 . 第三周期达妥昔单抗β免疫治疗（2 023.1.27~2.6 ）
· ： 患儿的病情进一步好转。 偶尔出现的发热症状也较轻，体温最高仅为 38.5°C，C-反应蛋白最高值降至16.36mg/L。 在这一周期中，患儿仅需接受1次布洛芬治疗即可控制体温。 镇痛方面，继续以加巴喷丁为主，吗啡的使用时间进一步缩短至前4天。 停用吗啡后，患儿再次出现戒断症状，但此次 通过给予安慰剂（生理盐水）即可迅速缓解疼痛（如图7 所示 ） 。
图7 . 第四周期达妥昔单抗β免疫治疗（2 023.3.4~3.14 ）
· ： 患儿的体温保持平稳，维持在 36.6°C左右，C-反应蛋白水平也保持在正常范围内。 这表明患儿的病情得到了有效控制，无需再使用解热镇痛药物（如图8 所示 ）。
图8 . 第五周期达妥昔单抗β免疫治疗（2 023.4.9~4.19 ）
在 完成达妥昔单抗 β免疫维持治疗后，通过MIBG（间碘苄胍）进行的疾病评估显示，MIBG显像结果为阴性，Curie评分为0分，这表明患者体内未出现复发或转移的活性病灶。 患儿已成功完成了包括化疗、手术、放疗以及达妥昔单抗β免疫治疗在内的全部治疗流程。 在门诊随访的半年时间里，患儿持续保持完全缓解（CR）状态，目前仍在接受规律的随访观察。 本病例涉及一名初治高危神经母细胞瘤患儿，该患儿同时伴有骨髓转移。经过系统而规范的诱导化疗、手术切除、自体干细胞移植以及放疗等巩固治疗，患儿的原发灶及骨髓转移灶均达到了完全缓解（ CR）状态。基于此，患儿符合达妥昔单抗β的适应症，并随后接受了5个周期的达妥昔单抗β免疫治疗。在整个免疫治疗过程中，患儿未出现任何严重的不良反应，仅在治疗初期出现高热和疼痛症状，但随着治疗周期的推进，这些症状逐渐减轻，至第5个周期时已成功停用吗啡。免疫治疗结束后，以及随后的6个月随访中，患儿均维持了CR状态。
本文由 湖南省人民医院儿童医学中心 的 贺湘玲教授 担任点评专家，文章以非商业研究及教育为目的，不用作商业用途，欢迎阅读、分享！
1. 中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会等 . 中华小儿外科杂志 ,2022,43(7):588-598. 2. Lode HN, et al. Cancers (Basel). 2023 Jun 27;15(13):3364. 3. Modak S, et al. Cancer Invest. 2007 Feb;25(1):67-77 . 
