破茧重生，移路相髓—— 自体造血干细胞移植为高危神经母细胞瘤患儿生命续航
神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，约占儿童癌症相关死亡的12%。目前，国内高危NB的5年总生存率（OS）仍低于30%，而在国外，通过完整的标准治疗（诱导治疗、巩固治疗和维持治疗），高危NB患儿的长期生存率已经从30%提高至50%。其中，自体造血干细胞移植（ASCT）作为高危神经母细胞瘤治疗中的一个重要环节，显著提高了患儿的治疗效果和生存率。当前常用的移植预处理方案包括卡铂/依托泊苷/环磷酰胺（CEC）方案和白消安/马法兰（Bu/Mel）方案，但不同方案的毒性反应报道尚无一致结论。此外，国内外关于移植前动员剂的采集和使用的报告相对较少。2023年5月，邵静波教授团队在《中国当代儿科杂志》上发表了题为《单中心儿童高危神经母细胞瘤自体造血干细胞移植的疗效分析》的文章，研究证实了初诊时存在骨髓转移的高危NB患儿整体预后较差，而ASCT联合大剂量化疗可有效改善患儿的预后，并具有较高的安全性。
该项回顾性研究分析了2013年1月至2021年12月期间，在上海市儿童医院接受大剂量化疗联合ASCT治疗的29例高危神经母细胞瘤患儿的临床数据，旨在探讨不同预处理方案的疗效与不良反应，并评估不同动员药物对干细胞采集的临床效果，进一步探索影响高危NB患儿预后的相关因素。治疗方案
患儿（表1）首先按照上海儿童医学中心（SCMC）-NB-2009及SCMC-NB-2016协作组方案进行分组治疗。具体治疗方案如下：- 2016年前入院的高危NB患儿：接受A、B化疗方案交替治疗，A方案包括长春新碱、环磷酰胺、顺铂和依托泊苷；B方案包括异环磷酰胺、吡喃阿霉素和卡铂。
- 2016年后：超高危组患儿使用托泊替康方案治疗。在诊断明确后，患儿进行4次化疗，行择期手术，治疗后达到非常好的部分缓解（VGPR），并继续化疗至4次，总疗程约为10次。
- 化疗结束后：对于年龄大于1岁的患儿，进行1次自体造血干细胞移植（ASCT）；大于2岁的患儿则进行瘤窝放疗。
- 放疗后：给予13-顺式维甲酸160 mg/(m²·d)作为维持治疗，持续6个月，每月治疗14天。
注：［INSS］国际神经母细胞瘤分期系统；［CEC］卡铂/依托泊苷/环磷酰胺；［Bu/Mel］白消安/马法兰；［VGPR］非常好的部分缓解；［CR］完全缓解；［PD］疾病进展；［GNB］节细胞性神经母细胞瘤；［NB］神经母细胞瘤；［ALT］谷丙转氨酶；［CK-MB］肌酸激酶同工酶。干细胞动员：在第4至6个化疗疗程后，若骨髓评估未见肿瘤细胞，则采集自体造血干细胞，动员剂包括国产人粒细胞刺激因子注射液和日本注射用重组人粒细胞刺激因子（CHO细胞）。移植预处理：使用CEC方案或Bu/Mel方案进行预处理，并定期评估髓外毒性反应。移植后随访：移植后半年内每月随访，半年后每3个月随访。研究表明，国产人粒细胞刺激因子注射液与日本注射用重组人粒细胞刺激因子动员后，干细胞采集达标所需的平均时间差异不显著（1.2天 vs. 1.4天，P=0.290）。然而，与日本注射用重组人粒细胞刺激因子相比，使用国产人粒细胞刺激因子注射液动员的患儿，其造血重建时间显著缩短（13.0天 vs. 18.0天，P<0.001），如图1所示。
图1. 不同动员方案的造血重建时间
不同预处理方案对比
研究发现，CEC方案和Bu/Mel方案在粒细胞、红细胞、血小板植入时间上没有显著性差异（P>0.05）。所有患儿在预处理期间未发生III级以上器官毒性反应，但接受CEC方案预处理的患儿脏器功能损害发生率显著高于接受Bu/Mel方案的患儿（6/13 vs 0/16，P=0.004）。截至2022年5月，研究的中位随访时间为25个月，结果显示，21例（72%）患儿获得持续完全缓解（CR），8例（28%）出现复发，复发的平均时间为34个月。29例患儿的3年总生存率（OS）为68.9%，3年无事件生存率（EFS）为61.4%。通过单因素分析，发现神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平≥370 ng/mL、骨髓转移和骨髓免疫分型阳性与患儿3年EFS率的降低相关，图2展示了该分析结果。图2. 大剂量化疗联合ASCT高危NB患儿预后的单因素分析
达妥昔单抗β与ASCT联合治疗
随着免疫治疗的进展，达妥昔单抗β（dinutuximab beta）作为一种靶向GD2抗原的单克隆抗体，已被广泛用于高危神经母细胞瘤的治疗。在ASCT后，患者可以继续接受GD2单抗（如达妥昔单抗β）免疫治疗，进一步改善高危NB的预后。研究表明，达妥昔单抗β联合大剂量化疗与ASCT的治疗方案能够显著提高高危NB患儿的长期生存率，尤其在已经获得VGPR或完全缓解（CR）的患者中。达妥昔单抗β通过激活免疫系统，尤其是通过增强自然杀伤细胞（NK细胞）和T细胞的抗肿瘤反应，发挥其抗肿瘤作用。多项临床研究已证实，达妥昔单抗β可显著延长高危神经母细胞瘤患儿的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），并且在与ASCT联合使用时，其疗效进一步增强。
高危神经母细胞瘤的治疗仍面临诸多挑战，尤其是肿瘤的转移性特征和免疫逃逸机制。然而，ASCT联合大剂量化疗为患者提供了宝贵的生命续航，且安全性得到较好验证。通过结合免疫治疗（如达妥昔单抗β），我们可以进一步提高治疗的有效性，改善患儿的长期预后。尽管如此，骨髓转移和高水平的NSE仍然是影响预后的重要因素，针对这些高危因素的治疗策略仍需进一步探索。未来的研究应致力于优化移植前后的治疗方案，并深入探讨免疫治疗的最佳应用时机，以期为高危神经母细胞瘤患儿提供更加全面、个性化的治疗方案。
1.Gatta G, et al. Lancet Oncol, 2014, 15(1): 35-47.2.Ward E, DeSantis C, Robbins A, et al. CA Cancer J Clin, 2014, 64(2): 83-103.3.王李慧, 等. 中国当代儿科杂志, 2023,25(05):476-482.4.刘涛, 等. 临床小儿外科杂志, 2022, 21(2): 121-127.5.Bearman SI, et al. J Clin Oncol, 1988, 6(10): 1562-1568. 作者：歆语健康
