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挑战与希望——神经母细胞瘤的免疫治疗及最新策略

歆语健康发布于 2023-07-03 18:00

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导语

神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的实体瘤之一。近年来，随着治疗方法的不断更新，免疫治疗已经成为治疗神经母细胞瘤的重要手段之一，除了手术切除、干细胞移植、放疗以及CAR-T细胞疗法外，免疫治疗也在临床中展现出了巨大的潜力。通过对神经母细胞瘤细胞进行分子分析，研究人员发现了多个肿瘤相关基因和抗原，MYCN原癌基因和神经节苷脂-2（GD2）抗原是免疫治疗中的关键靶点。本文将深入探讨神经母细胞瘤免疫治疗的挑战与进展，分析肿瘤微环境与免疫系统动态互动的机制，并重点关注新型免疫疗法对改善患者预后的作用。

NB的免疫抑制通路

神经母细胞瘤及其他许多癌症均具备逃避宿主免疫系统的能力，形成独特的免疫抑制微环境（TME）。在神经母细胞瘤的TME中，肿瘤细胞抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、自然杀伤细胞（NK）和树突状细胞（DC），同时增加调节性T细胞（Tregs）的水平。以下是神经母细胞瘤TME中的几个重要免疫抑制机制：

GD2抗原的作用

GD2抗原是神经母细胞瘤细胞表面的一个重要特征。它通过抑制树突状细胞（DC）的抗原呈递功能以及MHC-I和MHC-II分子的表达，阻止了细胞毒性CD8+ T细胞对肿瘤细胞的识别，同时降低了CD4+辅助性T细胞通过细胞因子信号传导的免疫应答能力。针对GD2的免疫治疗，如达妥昔单抗β（dinutuximab beta），已经通过临床验证，显示了其在神经母细胞瘤治疗中的有效性和安全性。

TGF-β在免疫逃逸中的作用

转化生长因子TGF-β被认为在神经母细胞瘤的免疫逃逸中起着重要作用，它不仅对自然杀伤细胞（NK）的功能产生抑制作用，还能促进肿瘤的发生与转移。TGF-β的免疫抑制作用提示它可能成为未来免疫疗法的新靶点。

TAZ信号通路的影响

TAZ是一种转录因子，能够通过调节免疫检查点程序性死亡-1（PD-1）的表达，在T淋巴细胞和NK细胞中诱导免疫耐受。高表达的PD-1与PD-L1之间的相互作用能够导致免疫逃逸，减少T细胞增殖和NK细胞功能。因此，靶向TAZ通路可能有效地解除免疫抑制，提升免疫治疗的效果。

神经母细胞瘤的免疫治疗

免疫疗法可分为主动免疫疗法和被动免疫疗法两大类。主动免疫疗法通过直接激活免疫系统攻击癌细胞，而被动免疫疗法则依赖外源性抗体、细胞因子或转化免疫细胞攻击肿瘤细胞（如图1所示）。

图1 免疫疗法的分类

神经母细胞瘤的肿瘤微环境通常呈免疫抑制状态，阻碍了自然免疫反应的发生。为了克服这一问题，免疫治疗通过多种方式激活免疫系统（图2、表1），尤其是通过单克隆抗体（mAb）疗法，在初治高危NB和复发难治性NB的治疗中，抗GD2单抗的应用显著提高了高危患儿的生存率。

达妥昔单抗β：GD2靶向免疫治疗的前沿

达妥昔单抗β是一种靶向GD2抗原的单克隆抗体，在神经母细胞瘤治疗中发挥了重要作用。该药物通过结合肿瘤细胞表面的GD2抗原，触发免疫系统的抗肿瘤反应，直接杀伤肿瘤细胞。在临床中，达妥昔单抗β已被证明能够显著提高高危神经母细胞瘤（HR-NB）患者的生存率，并且在复发难治性（R/R）患者中展现出显著的疗效。

研究数据显示，达妥昔单抗β治疗后，高危神经母细胞瘤患者的五年无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）均显著提高。尤其是在与化疗联合使用时，达妥昔单抗β展现了更高的疗效，显著改善了患者的预后。

MYCN在神经母细胞瘤中的作用

MYCN基因扩增是神经母细胞瘤预后不良的重要因素。研究发现，MYCN扩增与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的减少密切相关。具体来说，MYCN扩增型神经母细胞瘤（MYCN-A）表现出较低的TIL浸润及较差的免疫监视能力。这一现象可能与肿瘤的免疫原性较低及免疫逃逸机制相关。

因此，MYCN扩增不仅影响肿瘤的生物学行为，还可能通过调节免疫环境降低TIL的活性，进而影响免疫治疗的效果。了解MYCN扩增与免疫逃逸的关系，为未来的免疫疗法提供了新的研究方向。

图2 神经母细胞瘤进展和免疫治疗背后的潜在机制

表1 神经母细胞瘤发病机制和临床前治疗中的细胞因子和趋化因子

MYCN在神经母细胞瘤中的作用

MYCN扩增是NB的重要因素，提示早期肿瘤预后不良。多项研究表明MYCN扩增与TIL浸润和组成有关。但鉴于MYCN扩增状态与肿瘤分期之间存在紧密关系，尚不明确MYCN扩增与TIL浸润之间存在相关性的具体原因。

MYCN扩增与白细胞浸润呈负相关，表明CD8+和CD4+T细胞、NK细胞、NKT细胞、B细胞、巨噬细胞和单核细胞对MYCN-A肿瘤的浸润较少。

在HR-NB组中，MYCN-A的T细胞和细胞毒性细胞特征以及CD8+浸润也低于MYCN-NA肿瘤，这表明低TIL浸润至少部分与MYCN扩增有关。MYCN-A中TIL浸润减少的可能原因可能是淋巴细胞吸引力和活化减少或免疫原性降低。

在突变负荷较低的肿瘤中，TIL浸润和细胞毒性更小，而肿瘤的突变负荷低，也意味着其免疫原性低，因此，免疫原性低的MYCN-A神经母细胞瘤对T细胞免疫监测并不敏感。

近年来，神经母细胞瘤治疗的新方法已经进行了临床试验，如表2。

表2 过去十年，正在进行的使用药物与免疫治疗剂联合疗法的临床试验

神经母细胞瘤免疫治疗的未来展望

随着免疫治疗在神经母细胞瘤治疗中的不断进展，新的免疫疗法不断涌现。例如，针对肿瘤微环境的免疫调节、肿瘤特异性新抗原的识别以及免疫检查点抑制剂的联合治疗等，均为当前免疫治疗研究的重点。尽管已有的免疫治疗显示了积极的临床效果，但由于神经母细胞瘤的低免疫原性和儿童免疫系统的相对不成熟，免疫治疗仍面临较大的挑战。

总

结

与

讨

论

神经母细胞瘤的免疫治疗为患者带来了新的希望，尤其是通过靶向GD2的免疫疗法，患者的预后得到显著改善。然而，NB的“冷”肿瘤微环境、免疫原性较低及免疫逃逸机制仍然是治疗中的主要挑战。未来的研究应集中于如何通过免疫调节剂诱导“热”肿瘤微环境，克服现有的免疫抑制机制，从而进一步提高治疗效果，改善患者的长期生存率。

总之，尽管神经母细胞瘤的免疫治疗取得了显著进展，治疗仍面临挑战。未来的研究和临床实践将继续致力于发现新的治疗靶点和优化治疗方案，以期最终战胜这种儿童高危癌症，造福更多患者。

参考文献：

1.Rivera Z, et al. Biological Insight and Recent Advancement in the Treatment of Neuroblastoma, Int J Mol Sci. 2023 May 9；24（10）：8470.

作者：歆语健康

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