Wayne Nicholls教授： 神经母细胞瘤免疫治疗的最新进展与临床实践
神经母细胞瘤（NB）的治疗策略正经历着一场前所未有的革新。从如何减少复发、提高生存率，到减轻患者的疾病负担，始终是临床工作和科研探索的核心目标。近年来，抗GD2免疫疗法成为治疗神经母细胞瘤的重大突破，尤其是GD2单抗——达妥昔单抗β（dinutuximab beta），作为一种有效的免疫治疗药物，为高危（HR）神经母细胞瘤及复发/难治性（R/R）神经母细胞瘤患者带来了新希望，并显著提高了患儿及其家庭的生活质量。2023年7月，澳大利亚昆士兰儿童医院的Wayne Nicholls教授在关于“神经母细胞瘤免疫治疗的最新进展与临床实践”主题的分享中，介绍了他在这一领域的工作经验与研究成果。
Wayne Nicholls教授会议分享视频
Wayne Nicholls教授首先回顾了高危神经母细胞瘤（HR-NB）的治疗策略，指出治疗分为诱导、巩固和维持三个阶段。随后，他介绍了GD2单抗免疫疗法在HR-NB治疗中的演变，并强调了其在维持治疗阶段的重要作用。GD2单抗通过特异性结合肿瘤细胞表面的GD2抗原，形成抗原-抗体复合物，并通过抗体依赖和补体依赖的机制，诱导免疫反应，从而杀伤肿瘤细胞（如图1所示）。
从临床循证角度，Wayne Nicholls教授还对比了GD2单抗免疫治疗与常规治疗对HR-NB患者长期生存的影响。他指出，GD2单抗的引入使HR-NB患者的5年无事件生存（EFS）率和5年总生存（OS）率分别提高了近15%，如图2所示。
图2. 达妥昔单抗β免疫治疗与常规治疗对HR-NB患者生存的影响
Wayne Nicholls教授进一步分享了他在澳大利亚使用达妥昔单抗β治疗HR-NB患者的经验。在完成SIOPEN或COG方案治疗后，7例HR-NB患者接受了长期输注（LTI）方案治疗。由于达妥昔单抗β的良好安全性与耐受性，大多数患者能够居家接受治疗，极大改善了患儿及其家庭的生活质量。
接下来，Wayne Nicholls教授讨论了复发/难治性神经母细胞瘤（R/R NB）患者的治疗现状。他指出，尽管HR-NB患者经历了综合治疗，但仍有相当比例的患者发展为复发或难治性疾病，且R/R NB患者的预后较差，其中位总生存期仅为11.0至27.9个月，这一直是NB治疗中的一大难题。Wayne Nicholls教授强调，达妥昔单抗β是目前唯一获得批准用于初治高危和复发难治性神经母细胞瘤的GD2单抗（图3）。随后，他列举了达妥昔单抗β在R/R NB患者治疗中的几项关键研究成果，表明该疗法能够显著提高患者的长期生存率（如表1所示）：- APN311-303研究：达妥昔单抗β免疫治疗后复发患者的4年总生存率（OS）显著高于非免疫治疗组（41% vs. 15%，P=0.002）
- APN311-202 V3研究：达妥昔单抗β免疫治疗后，R/R NB患者的3年无事件生存率（EFS）和3年总生存率（OS）分别高达57%和71%
- APN311-304研究：达妥昔单抗β单药治疗后，R/R NB患者的3年EFS率和3年OS率分别为31.5%和65.5%
- 欧洲研究：达妥昔单抗β治疗高危复发性神经母细胞瘤患者，5年EFS率和5年OS率分别为43%和53%
图3. 不同类型GD2单抗获批的适应症
此外，Wayne Nicholls教授介绍了GD2单抗联合化疗的新应用，特别是达妥昔单抗β联合拓扑替康和替莫唑胺（IT）化疗的研究成果。某项土耳其研究发现，在19例R/R NB患者中，达妥昔单抗β联合IT化疗后的客观缓解率高达63.2%，且治疗耐受性良好（如图4所示）。此外，波兰和德国的同情用药研究也表明，达妥昔单抗β联合TEMIRI化疗对多部位病灶有效，64%的R/R NB患者实现了客观缓解。在骨髓转移患者中，完全缓解率更是达到了100%（如图5所示）。最后，Wayne Nicholls教授展望了未来的治疗选择，他认为，除了GD2单抗免疫治疗外，其他潜在疗法如CAR-T细胞疗法、小分子抑制剂（例如ALK抑制剂、CDK4/6抑制剂、mTORC1/2抑制剂）等，也有可能成为R/R NB治疗的重要组成部分。
图4. 达妥昔单抗β联合IT化疗治疗R/R NB的客观缓解率及安全性
图5. 达妥昔单抗β联合TEMIRI化疗治疗不同病灶的R/R NB的缓解情况
随着GD2免疫治疗的引入，HR-NB患者的长期生存率得到了显著提高。然而，仍有一定比例的患者进展为R/R NB，且生存预后不佳，治疗选择有限。达妥昔单抗β作为目前唯一批准用于初治高危和复发难治性神经母细胞瘤的GD2单抗，其疗效和安全性得到了广泛的临床验证，能够有效清除骨髓及其他部位的残留病灶，显著延长患者的远期生存期。由于其良好的耐受性和便于居家使用的特点，达妥昔单抗β为许多家庭带来了希望。然而，探索永远不会止步，我们仍需继续努力，寻找更加优化的治疗方案和药物，以造福更多患儿，点亮希望之光。
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