循此苦旅、抵达繁星——Lecanemab会是阿尔茨海默病治疗探索路上的曙光吗？
寻找一种能够对阿尔兹海默病（AD）病程产生积极影响的药物道阻且长且充满挫折与曲折。人们始终无法系统完整地论述阿尔茨海默病的发病原因和机制，在从无到有的探索中，相关领域的专家学者们循着AD领域研究最广泛的假说：淀粉样蛋白瀑布假说，经历了一次又一次失败，甚至前段时间的学术丑闻，让本就负重前行的AD研究好像陷入了缺乏星光的虚空。
就在最近，仑卡奈单抗（lecanemab）试验的研究者报道了一些相对有希望的效果，重新点燃了淀粉样蛋白假说的普及和对抗Aβ的单克隆抗体的兴趣，这会是AD治疗的一缕曙光吗？
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease，AD) ，是发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。全球有5000多万人受AD影响，AD不仅对患者的生活质量造成毁灭性打击，也对家属和医护造成了沉重的经济和护理负担。世卫组织在2019年就把AD列为全球第七大死因。但是，美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗AD的药物，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏，只能改善AD患者的症状，不能减缓或逆转疾病的进展，人们对AD的治疗往往以失败告终。
一些最近的临床前研究表明，单克隆抗体(mAbs)从Aβ诱导的细胞死亡中拯救了神经元，这与脑灌注和神经元存活力的改善有关，支持了lecanemab可能是治疗AD的有效药物的观点。
在aducanumab 之后，lecanemab是 FDA 批准的第二种治疗 AD 的抗淀粉样蛋白药物，是唯一显示在统计学上获益的药物 (Barthel，2023)。今年，lecanemab在美国加速批准上市，首例患者输注完成（100 mg/kg 静脉注射）。此次 FDA 批准是基于早期阿尔茨海默病的IIb期概念验证临床试验的积极结果，lecanemab在早期 AD 中完全清除了Aβ斑块，缓解了认知功能下降，淀粉样蛋白相关成像异常 (ARIA) 的发生率较低。此外，已在早期阿尔茨海默病受试者的3期试验 (clarity AD) 中研究了 lecanemab 的安全性和疗效，但是，此前还没有比较lecanemab治疗AD的有效性和安全性的系统综述或荟萃分析。lecanemab治疗阿尔茨海默病的安全性和有效性:随机临床试验的系统综述和荟萃分析中国医科大学附属盛京医院神经内科的专家团队通过系统评价或荟萃分析比较了lecanemab 治疗 AD 的疗效和安全性，旨在报告单克隆抗体 lecanemab 对 AD 患者认知功能临床结果、Aβ和 tau 蛋白病理相关生物标志物以及与该药物类别和 ARIA 相关的不良事件风险的汇总分析和证据。4篇涉及3108名AD患者(1695名在lecanemab组，1413名在安慰剂组)的文章被纳入汇总分析。所有这些文章都是随机对照试验。除lecanemab 组观察到 ApoE 4 状态和较高的MMSE 评分外，两组的基线特征在所有结局中相似。据报告，lecanemab有利于稳定或减缓CDR-SB(WMD：-0.45；95%CI：-0.64，-0.25；p < 0.00001)、ADCOMS(WMD：-0.05；95%CI：-0.07，-0.03；p < 0.00001)、ADAS-cog(WMD：-1.11；95%CI：-1.64，-0.57；p < 0.0001)、淀粉样蛋白PET SUVr(WMD：-0.15；95%CI：-0.48，0.19；p = 0.38)，早期 AD 患者的 PET 淀粉样蛋白负荷 (WMD：-35.44；95%CI：-65.22，-5.67；p = 0.02)。（见图1）图1：A)CDR-SB、(B)ADCOMS、(C)ADAS-cog14评分、(D) 淀粉样蛋白 PET SUVr 和 (E)PET 淀粉样蛋白负荷的平均差异 (MD) 的森林图
不良事件（发生任何 TEAE 的受试者）(OR：0.73；95%CI：0.25，2.15；p = 0.57)、ARIA-E(OR：8.95；95%CI：5.36，14.95；p < 0.00001) 和ARIA-H(OR：2.00；95%CI：1.53，2.62；p < 0.00001)。（见图2）
图2：安全性森林图：(A) 不良事件（发生任何 TEAE 的受试者），(B)ARIA-E和 (C)ARIA-H该项研究表明lecanemab对认知、功能、行为和总体变化表现出显著的积极作用。然而，现有的随机对照试验仅在轻度或早期AD患者中进行。需要针对全球人群进行更进一步的研究，以大样本量和更长的时间来评估lecanemab是否可以用作晚期AD患者的潜在疾病缓解治疗。更多的研究肯定了Lecanemab对早期和轻度AD患者认知、功能、行为起到的积极作用，无疑极大鼓舞了对AD治疗艰难的探索的士气，也给无数受AD折磨的患者和家庭带来了一缕希望。此前有研究表明Lecanemab已经能延缓几个月的疾病进展，相信这会是AD治疗探索之旅的一个转折点、一个上坡路。
寻找一种能够对 AD 病程产生积极影响的药物消磨了太多心血且充满曲折和挫败，循着再次抓到的一缕曙光，循此苦旅、抵达繁星。1. Yue Qiao ect.Front Aging Neurosci. 2023; 15: 1169499.
2. 八年制神经病学第三版，人民卫生出版社
作者：歆语健康
