复发/难治性神经母细胞瘤（r/r NB）的治疗一直是临床中的巨大挑战，如何为更多患者争取更长的生存期，仍是全球研究和治疗工作的核心。近年来，随着免疫治疗的进展，结合现有治疗方案，更多的高效联合治疗方案被不断探索。GD2单抗——达妥昔单抗β，作为一种有效的免疫治疗药物，已经为r/r NB患者带来了新的希望。同时，单倍体造血干细胞移植（haplo-SCT）作为一种有效的治疗策略，也为Ⅳ期复发性神经母细胞瘤患者提供了新的治疗选择。那么，能否通过将造血干细胞移植与达妥昔单抗β免疫治疗相结合，进一步增强治疗效果？这一问题已在多项研究中引发了关注。

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神经母细胞瘤的免疫治疗背景

神经母细胞瘤是一种起源于交感神经系统的恶性肿瘤，常见于儿童，且具有高度的转移性。尤其是在Ⅳ期复发性患者中，肿瘤易在骨、骨髓及其他重要器官发生转移，给治疗带来极大挑战。目前，针对复发性或难治性神经母细胞瘤的标准治疗方案仍未确立，且治疗效果常常不理想。

神经母细胞瘤的免疫治疗选择之一是基于肿瘤表面高表达的GD2抗原，通过GD2单抗（如达妥昔单抗β）进行免疫治疗。达妥昔单抗β通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）以及补体介导的细胞毒性（CDC）等机制，能够有效地靶向并清除肿瘤细胞。近年来，免疫治疗已经被证明可以有效延长部分复发/难治性神经母细胞瘤患者的生存期。

单倍体造血干细胞移植联合达妥昔单抗β的研究进展

在免疫治疗的基础上，单倍体造血干细胞移植（haplo-SCT）作为一种替代疗法，已被证实对Ⅳ期复发性神经母细胞瘤患者具有一定的疗效。haplo-SCT能够通过提供免疫重建，增强患者对肿瘤的免疫应答。结合达妥昔单抗β的免疫治疗，是否能进一步提高免疫治疗的效果成为一个值得关注的研究方向。

Patrick Schlegel教授的团队在2023年分享了一项关于haplo-SCT联合达妥昔单抗β和低剂量白细胞介素-2（IL-2）治疗Ⅳ期复发性神经母细胞瘤的初步研究成果。

研究设计与方法

该研究为前瞻性开放标签单臂试验，纳入68例Ⅳ期复发性神经母细胞瘤患者，旨在评估haplo-SCT联合达妥昔单抗β与IL-2治疗的安全性与疗效。研究方案设计如图1所示，患者首先接受haplo-SCT，然后在移植后通过达妥昔单抗β和IL-2联合治疗来进一步强化免疫反应。

图1. 接受haplo-SCT后使用达妥昔单抗β和IL-2治疗的研究方案设计

临床结果与分析

研究结果表明，接受haplo-SCT后联合达妥昔单抗β和IL-2治疗的Ⅳ期复发性神经母细胞瘤患者表现出令人鼓舞的临床结局。五年总生存率（OS）为53%，五年无事件生存率（EFS）为43%，五年累积复发率为49%（见图2）。

图2. 接受haplo-SCT后使用达妥昔单抗β和IL-2治疗IV期复发性神经母细胞瘤的生存率和累积复发率

然而，患者的生存率和复发率与多个因素相关，包括患者的疾病状态（是否达到完全缓解或部分缓解）、是否存在骨髓受累、患者年龄（＜5岁或≥5岁）等。通过这些变量的分析，研究团队发现疾病状态及年龄等因素对治疗效果有显著影响。

免疫功能检测与协同效应

为进一步了解haplo-SCT和达妥昔单抗β联合治疗的协同作用，Schlegel教授还展示了免疫功能检测的数据。结果显示，haplo-SCT能够显著增强接受过预处理患者的细胞免疫系统，并且能够为达妥昔单抗β的免疫治疗提供更强的效应细胞，从而进一步增强移植物抗肿瘤效应。这一发现为治疗方案的优化提供了理论支持。

讨论与展望

复发/难治性神经母细胞瘤患者的预后往往不佳，尤其是Ⅳ期复发性患者，常常在短期内死亡。尽管现有的治疗手段如化疗、放疗和单次免疫治疗等对部分患者有效，但仍未能提供根治性疗法。此次研究展示了haplo-SCT联合达妥昔单抗β免疫治疗的可行性和有效性，显著提高了患者的生存率，并降低了复发率。然而，由于试验入组人数较少，且与其他治疗方案相比，临床疗效尚需进一步对比和验证。

未来的研究应聚焦于增加入组患者的数量，以及与其他联合治疗方案（如新型免疫检查点抑制剂、抗体药物偶联物等）的比较。此外，探讨如何通过精准免疫疗法进一步提高治疗效果，减少副作用，仍然是神经母细胞瘤免疫治疗研究的重点。

茨海默病的治疗中，药物安全性是尤其需要加以重视的因素，因为阿尔茨海默病患者通常年龄较大。以TRAILBLAZER-ALZ 2为例，纳入患者的年龄为60-85岁，一旦发生严重不良事件，相比患者接受阿尔茨海默病治疗所获得的临床收益，因药物产生的安全性问题可能对患者而言风险更大。相较于仑卡奈单抗发布的不良事件发生率（ARIA-E：13%；ARIA-H：17%），多奈单抗似乎在药物安全性方面并不占据优势

结语

单倍体造血干细胞移植联合达妥昔单抗β免疫治疗为Ⅳ期复发性神经母细胞瘤患者提供了新的治疗选择。通过这种联合策略，可以增强免疫系统的抗肿瘤效应，显著提高患者的生存率。尽管目前的研究结果鼓舞人心，但仍需更多的临床试验和长期随访数据，以进一步验证这一治疗方案的疗效和安全性。期待未来能够有更多的研究成果为复发/难治性神经母细胞瘤患者提供更加多样化和个性化的治疗选择。

参考文献：

1. Illhardt T et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2018.

2. Liu APY et al. Pediatr Transplant. 2018.

3. Moreno L et al. Pediatr Blood Cancer. 2017 Jan;64(1):25-31.