CCCG专访 | 高怡瑾教授：继往开来，与时俱进——神经母细胞瘤免疫治疗新展望
神经母细胞瘤，以其复杂多变的临床表现和预后，尤其是高危患者的治疗难题，一直是医学界关注的焦点。尽管低、中危患儿预后较佳，但高危患者不仅占比高，且因微小残留病灶的存在，即便对治疗反应良好，复发风险依然高企，长期生存率徘徊在50%以下。复发或难治性疾病的中位总生存期更是令人扼腕。在2023年6月18日落幕的上海国际儿童肿瘤会议上，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心的高怡瑾教授，以其深厚的学术造诣和丰富的临床经验，为我们揭示了高危和复发难治神经母细胞瘤治疗的新进展。会后，我们有幸邀请高教授接受专访，就相关话题展开深入探讨。
请您分享一下当前高危、复发/难治性神经母细胞瘤的治疗概况，并指出这一领域面临的核心挑战是什么？
高危神经母细胞瘤的当前标准治疗策略涵盖了化疗、手术、放疗以及移植等多种治疗手段的综合应用。近年来，免疫治疗的兴起无疑为这一领域带来了革命性的变化，它已成为整个治疗方案中不可或缺的关键部分。然而，尽管免疫治疗前景广阔，但其高昂的治疗费用却大大限制了其普及性，使得许多患者难以承受。从临床角度来看，那些能够严格按照高危神经母细胞瘤标准治疗方案进行的患者，其预后效果通常要优于那些未遵循标准治疗的患者。因此，我认为当前面临的首要挑战便是免疫治疗的经济可及性问题。此外，神经母细胞瘤治疗的规范性也是另一大挑战。实际上，对于包括神经母细胞瘤在内的多数儿童肿瘤，国际上已有统一的一线治疗方案。这些一线治疗方案通常具有疗效显著、副作用较小且患者接受度高的特点。然而，遗憾的是，在临床实践中，能够完全遵循神经母细胞瘤标准治疗方案的医院并不多见。因此，我认为规范性的缺失也是当前亟待解决的一大难题。不同GD2单抗在分子结构以及重克隆方式存在差异，是否会影响GD2单抗的抗肿瘤活性及安全性？
当前，全球范围内仅有三种抗GD2单抗被批准用于高危神经母细胞瘤的治疗。尽管这三种GD2单抗在临床应用中尚未进行直接疗效对比，但从其抗体结构来看，它们确实存在显著差异。首先，这三种GD2单抗的分子结构各具特色。基于现有的分子结构分析，达妥昔单抗β（即第二代14.18）展现出较低的免疫原性，这意味着它引发过敏反应的风险相对较低。同时，达妥昔单抗β在激发免疫反应方面表现优异，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）等，这些都有助于增强其抗肿瘤效果。相比之下，达妥昔单抗的免疫原性较强，过敏反应发生率较高，但值得注意的是，它仅在美国获得上市许可，并未在中国市场推出。此外，另一种即将在我国上市的GD2单抗——3F8，在分子结构上也有其独特之处。与肿瘤细胞的高亲和力是3F8的一大亮点，但这也伴随着其半衰期相对较短的特性。因此，我们推测3F8在抗肿瘤作用上可能与其他两种GD2单抗存在显著差异。然而，这些分子结构上的差异是否会对实际疗效产生实质性影响，仍需通过严谨的临床对比研究来进一步验证。您的病例分享极具启发性，请问您认为当前导致患者预后不佳的主要因素是什么？未来我们应如何针对这些尚未被充分探究的因素进行深入探索？
高危和复发难治性神经母细胞瘤患者预后差的主要原因，在于其分子遗传学的改变。每位患者的发病机制各不相同，且这些机制与遗传学改变紧密相连。例如，神经母细胞瘤患者中常见的N-MYC扩增，就会对临床治疗效果产生显著影响。未来，神经母细胞瘤治疗领域将更加注重新型疗法（novel therapy）的研发与应用，这包括靶向药物、单克隆抗体、细胞疗法等。比如，最近在新英格兰医学杂志（N Engl J Med）上发表的针对GD2的CAR-T治疗，就是这一趋势的典范。未来的研究将更多地聚焦于这些新型疗法，而非仅仅通过增加化疗剂量来寻求突破，因为化疗剂量已经接近患者能够耐受的极限。对于复发难治性神经母细胞瘤患者，临床上是否必须进行基因检测？
当然，即使是初次治疗的患者，也必须进行基因检测。因为神经母细胞瘤患者的治疗分层，无论是高危组、中危组还是低危组，都是基于基因改变来确定的。如果没有进行基因检测，就很难选择合适的一线治疗方案。微小残留病灶（MRD）已被证实是神经母细胞瘤的预后因素，未来是否有可能将MRD检测纳入标准诊断流程？MRD在疾病复发监测和治疗方案选择中的指导意义有多大？
虽然研究已经证实MRD是疾病治疗的重要预测因子，但目前还没有一个规范性的方案来指导如何根据MRD检测来选择治疗方案。因此，我个人认为，MRD检测目前仍处于实验研究阶段，尚未进入临床应用。关于MRD的临床应用，我们需要考虑的是，是否可以根据MRD水平的高低来决定患者是否接受高危组治疗方案，就像N-MYC扩增的患者预后较差，需要按照高危组来治疗一样。然而，目前我们还无法根据MRD水平做出这样的决策。这主要是因为不同研究和实验室中MRD的检测方法存在差异，方法学上尚未统一。此外，目前还没有通过某个MRD指标设计的大规模临床研究来验证其有效性。当然，未来MRD检测在神经母细胞瘤中的应用可能会像白血病一样，成为危险分层的重要标准。但这个过程不能急于求成，需要首先实现检测方法的标准化，并基于标准化检测设计临床研究，在多中心研究中得到验证。目前，复发/难治性神经母细胞瘤治疗有哪些新的思路？比如GD2单抗与其他药物的联合治疗策略，以及其他创新治疗方法，您对此有何看法？
我们一开始就强调，神经母细胞瘤的治疗是一个综合治疗的过程，任何单一的治疗手段都无法达到理想的治疗效果。因此，我们不能过分强调某一种治疗方法的重要性。GD2单抗在高危和复发难治性神经母细胞瘤的治疗中确实发挥了重要作用，但它也需要与其他治疗手段如传统化疗、手术、传统放疗等联合使用。同时，新兴的靶向治疗也可以纳入神经母细胞瘤的综合治疗体系中。例如，ALK突变的患者可以使用ALK抑制剂进行治疗；此外，还有细胞治疗、PD1抑制剂等新型治疗方法。然而，这些方法并不适用于所有患者，不同患者之间的治疗效果也存在差异。因此，这类新兴治疗手段的联合应用应当高度个体化。值得注意的是，对于初治的高危神经母细胞瘤患者，应当首先遵循标准治疗方案进行综合治疗，并充分利用所有一线治疗方法。未来是否能够减少某些损伤较大的治疗手段，还需要通过临床研究来验证其可行性和有效性。高怡瑾教授的深入剖析与前瞻性的见解，无疑为我们描绘了一幅神经母细胞瘤免疫治疗领域的新蓝图。她的分享不仅让我们对当前高危和复发难治性神经母细胞瘤的治疗现状有了更为全面的认识，更激发了我们对未来治疗可能性的无限遐想。在这个充满挑战与机遇的时代，随着科技的日新月异，特别是生物技术、基因编辑、免疫疗法等领域的飞速进步，我们有理由相信，神经母细胞瘤的治疗将不再局限于传统的化疗、手术和放疗，而是会更多地融入这些新兴的治疗手段。这不仅将极大地提高治疗的效果，更将显著降低治疗带来的副作用，提升患者的生活质量。同时，高教授对于个体化治疗的强调，也让我们看到了未来医学发展的一个重要方向。每个患者都是独一无二的，他们的病情、身体状况、遗传背景等都有所不同。因此，制定高度个体化的治疗方案，将能够更好地满足患者的需求，提高治疗的成功率。此外，高教授对于临床研究的重视也值得我们深思。医学研究是一个不断探索、不断进步的过程。只有通过严谨、科学的临床研究，我们才能验证新的治疗方法的有效性，才能将其从实验室推向临床，真正造福于患者。
作者：歆语健康
